Hacia una medicina personalizada y sostenible

ABSTRACT

Mejorar el bienestar de la sociedad mediante la optimización de los sistemas de salud es una de las prioridades de nuestra sociedad por ello es imprescindible buscar soluciones para hacerlo sostenible.

La medicina de precisión supone la adaptación de la medicina a las características individuales de cada paciente mediante ayudando a establecer acciones preventivas únicas, diagnósticos más precisos y terapias más efectivas.

Destacamos por ello la aproximación a la medicina de precisión, no solo como un proyecto a realizar necesariamente para asegurar la sostenibilidad del sistema sino como una inversión que permita la adaptación a las necesidades socio-económicas actuales y futuras.

Palabras clave: Genómica, Medicina personalizada, Accionabilidad clínica, Protección de datos, Sistema Nacional de Salud

INTRODUCCIÓN A LA MEDICINA PERSONALIZADA

La medicina personalizada se puede definir como la capacidad de realizar acciones “a medida” de cada paciente, siguiendo sus preferencias y características únicas durante todo el proceso asistencial, incluyendo prevención, diagnóstico, tratamiento y seguimiento posterior (FDA, 2013). Este nuevo paradigma médico es posible hoy en día si se considera la integración de los datos moleculares de un individuo, con el conjunto de sus datos clínicos y su historia personal y familiar.

Durante los últimos dos siglos el desarrollo en el campo de la biología celular y molecular, química, farmacología, etcétera, han permitido entender las bases biológicas de nuestro organismo. Durante este tiempo, se ha constatado que los mecanismos moleculares, celulares u orgánicos responsables de enfermedades tienen como uno de sus factores principales la composición genética de un individuo. Es por esto que prácticamente todos los casos actuales de acciones de medicina personalizada se basan, en mayor o menor medida, en el uso de la información genética del paciente. Tal es la importancia de la genética que, por ejemplo, se encuentra implicada en 9 de cada 10 causas de muerte en países desarrollados (OMS, 2017) y existen evidencias de que hasta un 56% de la población puede llegar a ser portador de una variante patogénica para enfermedades recesivas (Abuli et al, 2016).

La opción de personalizar la medicina es posible ya que, de origen, existen variaciones genéticas entre individuos, que a su vez generan una miríada de otras diferencias a nivel molecular y celular, que en última instancia acaban modificando los procesos biológicos relacionados con la aparición de enfermedades o la respuesta a tratamientos. Una profunda caracterización de estas diferencias a nivel molecular nos puede ayudar a diagnosticar enfermedades de sintomatología compleja, nos puede permitir administrar fármacos de efecto preciso y personalizado, puede determinar el origen molecular de una condición o incluso nos puede ayudar a conocer el riesgo de padecer una futura dolencia, permitiéndonos tomar medidas mucho antes, quizá años antes, de la aparición de los primeros síntomas. Además, la correcta estratificación de los pacientes diagnosticados o los grupos de riesgo en pacientes sanos, permite la optimización de recursos en base a un sistema sanitario con políticas de salud adaptadas a su población.

Estos ejemplos de aplicación de medicina personalizada son una realidad hoy en día, en ciertas áreas clínicas, solamente incorporando la genética a la práctica clínica habitual. El potencial de la medicina personalizada puede ser aún mayor a medida que se vaya incorporando el conocimiento generado en otras áreas de las llamadas ciencias ómicas (como la transcriptómica, la epigenómica o la metagenómica), se integre esta información con otros tipos de datos clínicos registrados en las historias clínicas, como datos de imagen o analíticas, y que se pueda contar con datos de los efectos ambientales y hábitos de vida directamente del paciente con las posibilidades que ofrecen los actuales dispositivos portables.

EL IMPACTO ECONÓMICO DE LA GENÓMICA EN NUESTRA SOCIEDAD

Desde hace más de medio siglo, existen diversidad de técnicas para analizar la variación genética y molecular a nivel de uno o pocos genes, pero un salto tecnológico reciente ha favorecido una mayor comprensión y, una aceleración en la aplicación de la genética en la clínica. Todos los avances logrados se deben principalmente a la iniciativa internacional para la secuenciación de la totalidad de la información genética de una persona, el Genom Humano, iniciada a finales de los 80 y finalizada en el año 2003. Además de una explosión de nuevos descubrimientos y desarollos, la obtención del genoma humano tuvo (y sigue teniendo) un impacto económico muy importante. Se estima que desde 1988 hasta 2010, por cada dólar invertido en el proyecto, se han generado 141 en actividad económica relacionada (el coste directo del proyecto genoma humano se estima en 3.800 millones de dólares)(Gitlin, 2011).

La tecnología actual, la secuenciación de nueva generación (en inglés, Next Generation Sequencing – NGS), a diferéncia de hace 2 décadas, permite en cuestión de horas la obtención de un genoma al completo. Una tecnología que, en un único experimento, genera datos útiles para multitud de aplicaciones clínicas. Se estima, que el mercado alrededor de la obtención y usos de los datos genéticos moverá 23.800 Millones de euros en 2022 (Markets&Markets, 2017). Como ejemplo, se estima que la obtención del genoma en el momento del nacimiento para usarlo durante toda la vida será rutina en 2025 (Thomson Reuters 2014).

La genómica: casos de uso en diferentes momentos de la vida

El poco tiempo de vida de las tecnologías genómicas impiden disponer aun de estudios longitudinales de coste-efectividad validando los posibles beneficios a largo plazo, pero ya existen evidencias de su efectividad en diferentes areas clínicas. Las enfermedades raras o de dificil diagnóstico es ya hoy no de los campos más beneficiados. Se estima, por ejemplo, una posible reducción del 92% en incidencia de la fenilquetonuria (1 caso cada 10.000 habitantes, coste estimado anual por paciente 33.000 dólares), 90% de reducción de beta-talasemia (1 de cada 10.000, 1,3 millones de dólares de coste durante la vida del paciente), 65% de reducción de casos de fibrosis quística (1 de cada 10.000, 511.000 dolares de coste durante la vida) o 47% de reducción de síndrome de X frágil (1 de cada 5000, 680.000 dólares durante la vida). También existen evidencias para la prevención de enfermedades más comunes, como una posible reducción del 51% de casos de hipercolesterolemia familiar (1 de cada 500), que implica hasta 2.900 millones de dolares de coste para el sistema de salud americano anualmente. Finalmente, la farmacogenética puede jugar un papel importante en la prevención de hasta un 30% de los efectos adversos a medicamentos, un problema que cuesta hasta 240.000 millones de dolares al año y supone hasta 1 de cada 16 hospitalizaciones en Reino Unido. (Estas y otras evidencias se describen con más detalle en el apartado “Evidencias de accionabilidad clínica”).

RETOS ÉTICO - LEGALES

Cuando la información genética va asociada a un individuo, es considerada información clínica altamente sensible con implicaciones no solo para el individuo, sino también para sus consanguíneos. Por tanto, estos datos se consideran de carácter personal y deben ser protegidos, con la consiguiente sujeción a la legalidad vigente.

Debido a que actualmente no es viable secuenciar a toda la humanidad, tanto para el sector clínico como para los investigadores es primordial compartir cualquier dato disponible. Los desafíos en cuanto a compartir estos datos tan sensibles implican, entre otras cuestiones, la optimización de recursos sin comprometer la legalidad y la valoración de la medida en que la sociedad está preparada para entender y asumir el valor de los estudios genéticos, su finalidad y la información que estos brindan (Bandrés et al, 2008).

En vista de lo anterior, cada vez que se cedan datos con fines de investigación, debe justificarse adecuadamente su forma de obtención, identificación, conservación y trazabilidad; siendo los conceptos de razonabilidad y trazabilidad claves para determinar la sujeción al marco jurídico aplicable de investigación con datos genéticos.

Además de tenerse en cuenta los anteriores conceptos, deben recogerse documentos tan importantes como el consentimiento informado y otra documentación sometida a confidencialidad y custodia. Incluso podría ser necesario incorporar en la historia clínica elementos como la planificación estratégica, un reflejo de los riesgos para la salud, la predicción de sucesos de enfermedad, la planificación a largo plazo de las secuelas e incluso las tecnologías emergentes capaces de rastrear factores de riesgo predictivos. Todo lo cual puede ser engorroso si se tiene en cuenta el respeto a la legalidad, pero no se disponen de herramientas de almacenamiento y gestión adecuadas (Bandrés et al, 2008).

LA NECESIDAD DE UN ACERCAMIENTO NACIONAL A LA GENÓMICA

Cada persona a la que se le secuencia el genoma presenta millones de variantes genéticas, entre ellas algunas tan raras que quizá solo comparten con un par de personas más en todo el planeta. Por este motivo, cuantos más genomas y del mayor número de procedencias posible dispongamos, mejor y más preciso será el conocimiento de la variación genética humana.

Existen motivos biológicos para abordar esfuerzos de obtención de datos genómicos a nivel nacional. Por motivos históricos, geográficos y/o culturales, los habitantes de un territorio nacional pueden mantener un acervo genético propio, diferenciado del de otras poblaciones, tengan mayor o menor flujo genético con éstas. Es posible que puedan incluso existir diferentes subpoblaciones a nivel genético que reflejen la diversidad intrínseca de ciertas naciones, por su tamaño y/o historia. La prevalencia de enfermedades puede variar mucho entre diferentes poblaciones, en gran parte debido a esta variación genética propia, y poder realizar investigación, por ejemplo, de las bases genéticas de las enfermedades comparando individuos lo más cercanos posible es muy interesante para la generación de conocimiento biológico y clínico. Tampoco se puede descartar el interés histórico al intentar describir la cronología genética de una nación, ya sea en contexto propio, con poblaciones cercanas con historia compartida o en el contexto global de la historia evolutiva de la especie humana.

Variación genómica en las poblaciones globales . La variación genómica propia de una población o región concreta puede llegar hasta un 30% (Hindorff et al, 2017).

Por otro lado, si nos centramos en las aplicaciones de la genómica en salud, tiene sentido el enfoque nacional, ya que, de este modo, los avances pueden repercutir mucho más rápidamente en el sistema de salud de un país. Los proyectos enfocados a medicina genómica y/o personalizada pretenden trasladar el conocimiento en forma de mejores políticas de prevención o tratamientos de alta eficiencia y bajo coste para pacientes individuales. Además de los beneficios directos en salud, y de los beneficios en coste-eficiencia que promete la medicina personalizada; este tipo de proyectos también son una fuente de riqueza, ya que tanto por su volumen y por los bienes y servicios que pueden derivarse, favorecen el crecimiento de un tejido empresarial a su alrededor a diferentes niveles (soporte a la investigación, centros sanitarios, industria farmacéutica, tecnologías de la información, protección de datos, etc.).

INICIATIVAS GUBERNAMENTALES A NIVEL MUNDIAL

En los últimos años, varios países han lanzado iniciativas gubernamentales de recolección y estudio de la información genética en la totalidad, o parte de sus habitantes.

El primer proyecto genómico a escala nacional fue en Islandia, con la iniciativa deCODE que ha llegado a obtener información genética de más de 150.000 islandeses (50% de su población), cruzándose con las historias clínicas y las genealogías altamente conocidas para determinar las bases genéticas de las enfermedades más comunes. Posteriormente, Estonia obtuvo información genética del 5% de su población con intención de usarla para el desarrollo de un plan de medicina personalizada en el país. En esa misma dirección, los gobiernos de Países Bajos, Arabia Saudí o Islas Faroe han finalizado la obtención de información genética de la totalidad o parte de sus poblaciones. Aunque el enfoque de estos primeros proyectos fue más académico y de investigación clínica, presentan claros beneficios a mayor escala. Como resultado, una variante protectora contra el Alzheimer, presente en un 1% de la población islandesa, y otra, también presente en otras poblaciones, protectora de dolencias cardiovasculares, han abierto el camino al desarrollo de 2 fármacos prometedores (AMGEN, 2016).

Otro ejemplo es el proyecto saudí, que aprovecha el conocimiento obtenido para prevenir enfermedades de base genética en una de las poblaciones más consanguíneas del planeta, con el propósito de reducir un 30% su gasto en salud y, entre otras, erradicar la talasemia en sus ciudadanos (Kaiser, 2016).

Mapa de iniciativas poblacionales en medicina genómica o personalizada (modificado y ampliado de Instituto Roche, 2017)

Nuevos proyectos se han empezado a gestar recientemente, buscando un alcance aún mayor aprovechando los últimos avances en secuenciación del genoma. El más avanzado es el proyecto en Reino Unido de Genomics England, centrado en secuenciar y dar una respuesta clínica a 100.000 británicos durante los próximos años, incluyendo un proyecto separado para ciudadanos de Escocia. Estados Unidos tiene en desarrollo el proyecto “All of Us” (antes “Precision Medicine Initiative”) con el objetivo de obtener información de hasta 1 millón de estadounidenses. En Asia, existe un proyecto equivalente para secuenciar hasta 100 millones de personas de diferentes poblaciones, y China por su cuenta ha empezado un proyecto de mayor presupuesto y alcance que el estadounidense. Corea del Sur plantea tener secuenciados los 50 millones de coreanos existentes en 2030. Francia tiene un plan de medicina genómica con visión a 2025 que empezará con la secuenciación de 70.000 pacientes. Australia, a su vez, ha empezado con 10.000 pacientes a secuenciar como fase inicial. Otros países con planes de medicina personalizada y genómica en marcha son Alemania, Bélgica, Finlandia, Japón, India, Grecia, Austria, Dinamarca, Canadá, Qatar y Singapur.

INICIATIVAS A NIVEL NACIONAL

En España, varias comunidades autónomas tienen programas de desarrollo de la medicina personalizada y/o genómica (Instituto Roche, 2017). Andalucía posee un plan de Genética que incluye el proyecto del Genoma Médico, de caracterización de factores genéticos de enfermedades monogenéticas. Cataluña incluye la medicina genómica en su plan de salud 2016-2020, además del estudio GCAT (Genomas para la vida) centrado en recopilar datos genéticos de la población y correlacionarlos con la aparición de enfermedades crónicas. Extremadura ha puesto en marcha el plan MEDEA de aplicación de la medicina personalizada, con especial foco en la farmacogenética y ayudar al prescriptor. La Comunidad Valenciana tiene en marcha el proyecto Future Clínic con el objetivo de implementar tecnologías que permitan aprovechar los datos genómicos en el entorno clínico. Navarra ha creado este octubre de 2017 un consorcio para secuenciar 1000 pacientes de enfermedades raras y cáncer en tres años, emulando el proyecto británico (EUROPAPRESS, 2017). Todas las comunidades anteriormente mencionadas, así como la comunidad de Madrid, País Vasco, Castilla y León, Galicia y Baleares, tienen proyectos RIS3 (Estrategias de Especialización Inteligente) en marcha, con algún foco en medicina personalizada o genómica. Con una infraestructura adecuada, los resultados de estos proyectos se podrían integrar fácilmente en la base de datos nacional.

Un estudio enmarcado en el mencionado proyecto andaluz de Genoma Médico realizó un análisis de exomas de una muestra de 267 españoles representativos de una población sana (Dopazo et al, 2016). Entre sus conclusiones destacan las observaciones opuestas para enfermedades comunes y enfermedades mendelianas y raras. Observaron que la variación que predispone a enfermedades comunes y complejas (cáncer, esquizofrenia, Alzheimer, diabetes tipo 2 entre otras) es muy similar a las de otras poblaciones. Las estrategias y planes de acción que se hayan realizado en estas poblaciones pueden usarse de modelo para los pilotos enfocados a prevención de este tipo de patologías. Sin embargo, observaron variación muy específica de la muestra española, no compartida con otras poblaciones, responsable de enfermedades mendelianas y raras como el síndrome de Marfan, la enfermedad de Wilson, fenilcetonuria o degeneración macular entre otras. También se observaron variantes particulares de la población española que distorsionan puntos de interacción con fármacos, lo que hace interesantes los resultados de cara a aplicaciones y estudios de farmacogenética específicos en la población.

En otro estudio (Abuli et al, 2016) obtuvieron también un resultado interesante: detectaron que las bases de datos internacionales de referencia para mutaciones patogénicas podrían no ser del todo fiables en ciertos casos, reforzando el argumento que un mayor conocimiento de la variación genética en la población española tiene efectos beneficiosos y directos tanto en aplicaciones clínicas como en investigación.

EL ORIGEN: LA INVESTIGACIÓN

En lo que a conocimiento genético y biológico se refiere, a día de hoy tenemos enfermedades y procesos muy bien descritos, juntamente con otras condiciones aun en diferentes fases de estudio para discernir sus mecanismos. Pero tener la capacidad de generar masivamente gran cantidad de información genética de un individuo a partir de un único ensayo nos pone en una situación interesante: entre toda la información obtenida, conviven elementos directamente accionables clínicamente, junto con las regiones del genoma aún por definir, de especial interés para los investigadores.

Cada uno de los proyectos de obtención masiva de datos genómicos presentados intenta abordar la cuestión, pero la mayoría de los proyectos tienen un diseño manifiestamente de investigación, enfocados a rellenar los huecos de comprensión sobre el valor clínico de la variación genética. Es el caso de los proyectos de Estonia, Países Bajos o Estados Unidos, que se plantean con una primera fase de reclutamiento y generación de datos, seguido de un estudio y descripción profunda de éstos y, solo posteriormente, abordar aplicaciones. Algunos incluso se diseñan como generación de repositorio de datos, a los que terceros accederán y utilizarán para generar valor. Este planteamiento puede funcionar, sobre todo, si el proyecto es respaldado con financiación pública y se gestiona a nivel académico. No fue el caso del proyecto de Islandia, el más veterano, que se planteó como privado, y por no ser el momento adecuado (más de una década antes de la revolución genómica y del NGS), no se obtuvo un retorno a partir de los datos genómicos suficientemente rápido y en 2009 tuvo que declarar bancarrota (Wade, 2009). En el caso de Estados Unidos, este planteamiento de generación inicial de datos, anterior a cualquier estudio, ha supuesto problemas de presupuesto debido al elevado número de participantes considerado (1 millón), con lo que las expectativas iniciales descartan la secuenciación NGS por el genotipado por microarrays (Vinluan, 2017) (técnica mucho más económica pero que únicamente puede llegar a detectar hasta un 0,1% del total de un genoma).

Debido a esto, en otros proyectos se plantea aprovechar el valor y usos clínicos de los datos desde el inicio, por lo que en ellos se difumina la separación entre clínica e investigación (Wolf et al, 2017). Un ejemplo de esto es el enfoque del proyecto de los 100.000 genomas de Gran Bretaña dirigido por Genomics England que, además, al ser uno de los proyectos más maduros, está sirviendo de modelo para otros proyectos de secuenciación nacionales. Para las fases piloto y principal se abrió el reclutamiento de pacientes en dos grandes áreas clínicas muy concretas: (1) enfermedades raras sin diagnosticar y (2) enfermos de cáncer. En la fase más avanzada del proyecto también se incluye (3) el estudio de pacientes de enfermedades infecciosas. Para el primer grupo, se secuencian el paciente afectado, y sus dos padres (y así detectar mutaciones que hayan aparecido de novo); en el segundo, por cada paciente se secuencian muestras de células sanas y tumorales. Con esto, los padres, en el caso de los tríos de enfermedad rara ,y las células sanas en los pacientes de cáncer, actúan como controles en la muestra.

Con este planteamiento, no existe una fase exclusiva de reclutamiento diferenciada de una fase posterior de análisis. El reclutamiento es continuo en centros habilitados para ello (desde su inicio en 2015 hasta febrero de 2018, llevan 48.955 genomas secuenciados del objetivo total). A cada paciente se le ofrecen resultados clínicamente accionables una vez se han procesado siguiendo el protocolo definido. Los participantes pueden optar a ser informados, de manera secundaria, si son poseedores de mutaciones en 12 genes relacionados con síndromes que pueden predisponer al cáncer, afecciones cardíacas o metabólicas. Además, se informa del estatus portador de una sola enfermedad genética (hasta el momento), la fibrosis quística. Los participantes pueden recibir actualizaciones en el futuro sobre estos resultados, pero solo para las condiciones indicadas al otorgar el consentimiento informado. Solo después del proceso de retorno y acción clínica, los datos pasan a un banco de datos, ya que es a lo que han consentido los participantes: ceder estos datos genómicos, junto con todo su historial clínico para que sean usados en investigación.

El proyecto 100.000 genomas se inició en 2012, cuando el uso de las técnicas genómicas se llevaban a cabo predominantemente en los centros de investigación. Sin embargo, durante los últimos años la genómica se ha ido expandiendo rápidamente y en la actualidad es habitual encontrar departamentos dentro de los centros clínicos donde ya hacen uso de ella.

ENTRE LA CLÍNICA Y LA INVESTIGACIÓN

¿De qué manera podría afrontarse el reto de implementar la medicina genómica en el estado español? Crear un modelo similar al británico en España probablemente no sea lo más efectivo a día de hoy, al existir ya diferentes centros donde se aplica secuenciación de alto rendimiento para fines clínicos, especialmente en enfermedades raras y oncología, como son el Grupo de Medicina Xenómica de Santiago de Compostela, el Instituto de Genética Médica y Molecular (INGEMM) del Hospital La Paz de Madrid o el área de genética del hospital La Fe de Valencia, entre otros.

Como ya se ha mencionado, España ya posee diferentes iniciativas en algunas comunidades autónomas, y muchas de las áreas clínicas ya accionables hoy en día (ver apartado “Evidencias de accionabilidad clínica”), están consideradas en la Cartera Común de Servicios (RD 1030/2006, ampliada para las áreas de genética en el BOE 11444 2014), en los que precisamente se contemplan los análisis genéticos para diagnóstico y pre-sintomáticos, los test de portadores, el diagnóstico prenatal/preimplantacional, y los test de farmacogenética. En los últimos años también se ha desarrollado el Plan Nacional de Enfermedades Raras.

A mayores, España acumula profesionales de muy alto nivel y excelencia científica y clínica para estas áreas altamente accionables, por lo que no es nada descabellado dar un paso más en dirección a una medicina basada en la biología del individuo y en reaprovechamiento de datos.

Así pues, no es necesario plantear en España una estrategia para la medicina personalizada desde cero, reclutando miles de pacientes a tal propósito, para hacer una investigación profunda y, unos años después, evaluar los resultados y tomar decisiones. Por el contrario, se podría aprovechar el potencial en análisis genómico y datos que ya existen en el país, empezando por una interconexión de los centros que actualmente ya aplican la genómica para usos clínicos. Este podría ser el punto de partida para generar un banco de datos genómicos a nivel nacional, al que se podría ir incorporando cualquier centro sanitario y de investigación que genere datos genómicos. El banco se fortalecería a partir de datos generados para fines clínicos que, correctamente gestionados y con los consentimientos necesarios, se podrían utilizar para estudios poblacionales que podrían ayudar en la toma de decisiones futuras para seguir mejorando el SNS, u ofrecer acceso a investigadores para continuar y ampliar la generación de conocimiento básico o aplicado. Obteniendo así, una aproximación de país a la medicina personalizada sostenible y universal, que pondría a España como uno de los países más pioneros en el sector.

Esquema para la aproximación a la medicina personalizada, con las posibles vías de interacción entre los diferentes participantes y los datos generados tanto en el ámbito asistencial como en el campo de la investigación.

EVIDENCIAS DE ACCIONABILIDAD CLÍNICA

Como ya se ha mencionado anteriormente, la información que reside en la secuenciación del genoma tiene el potencial de ser usada a nivel clínico, para ofrecer prevención, diagnóstico o tratamiento personalizado, múltiples veces en diferentes momentos de la vida de un ciudadano.

Existen diversas evidencias de la accionabilidad de la genómica a nivel clínico. El foco de Genomics England en enfermedades raras y cáncer no es casual y, de hecho, estas áreas son parte importante del volumen de trabajo de los tres grandes grupos de análisis clínico ya mencionados de nuestro país.

Además, desde el Colegio Americano de Medicina Genética y Genómica (ACMG), se recomienda analizar, independientemente del motivo del test, un conjunto de genes (actualmente 59) de alta accionabilidad al poder ser informativos de predisposición, estatus portador o ser enfermo asintomático en un conjunto enfermedades oncológicas, cardiacas o metabólicas (Kalia, 2016). Algunos estudios ya han empezado a evaluar, con rigor científico, el impacto de ofrecer secuenciación a individuos sanos, centrándose a analizar este tipo de genes de conocido impacto (Vassy et al, 2017).

Algunas de las áreas en las que a nivel mundial se ha corroborado el impacto económico a nivel asistencial de la genómica se presentan en las siguientes líneas.

ENFERMEDADES RARAS

Según la Organización Mundial de la Salud (OMS) existen unas 7000 enfermedades raras y afectan, en global, al 7% de la población mundial. En España, la cifra asciende a más de 3 millones de afectados (FEDER, 2017).

Uno de los problemas a los que se enfrentan los clínicos y los propios pacientes es el de poder diagnosticar la enfermedad de una manera temprana. Tanto es así, que el tiempo promedio desde que aparecen los primeros síntomas hasta que se consigue el diagnóstico es de 5 años. En 1 de cada 5 casos pueden transcurrir 10 o más años hasta obtener un diagnóstico adecuado. El retraso en el diagnóstico conlleva que el 40,9% de los pacientes no reciban ningún tipo de apoyo o tratamiento, mientras que un 26,7% reciben uno inadecuado y además en un 26,8% de los casos se produce un agravamiento de la enfermedad.

La mayoría de estas enfermedades se piensa que son producidas por cambios genéticos o cromosómicos, que pueden ser hereditarios o bien pueden producirse de novo en el individuo. Observando los genes y mutaciones conocidas se puede establecer un diagnóstico, aunque en muchos casos la causa se encuentra fuera de estos genes, por lo que el proceso de diagnóstico se eterniza. Es lo que llamamos odisea diagnóstica. Las exhaustivas consultas y las investigaciones genéticas y metabólicas tradicionales son costosas y con frecuencia son insuficientes para llegar a un diagnóstico final cuando se sospecha de un síndrome no reconocible (Daoud et al, 2016). Para poder hacer frente a este problema es necesario recurrir a técnicas que ofrezcan una visión más amplia de la información genética.

Se ha estudiado la tasa de éxito en el diagnóstico de técnicas genéticas convencionales, con una visión limitada del genoma, frente a técnicas de secuenciación masiva (NGS) que ofrecen una imagen más global de las variaciones que se producen en éste. El NGS tuvo un éxito en el diagnóstico de un 29% del total de los individuos, un porcentaje que es aproximadamente el doble del éxito conseguido con las técnicas convencionales (Lazaridis et al, 2016).

Por otro lado, se han llevado a cabo otros estudios, en los que se pone de manifiesto la ventaja que supone utilizar estas técnicas como primera opción diagnóstica, una vez observados los primeros síntomas. En este caso se obtiene una mayor rapidez en el diagnóstico y a su vez un ahorro de costes, ya que se evitan toda una retahíla de pruebas con resultados negativos.

Por ejemplo, en niños con trastornos del neurodesarrollo en forma aguda se comprobó que un exoma inicial resultaba en un diagnóstico final en el 73% de los casos. De la misma manera, en los pacientes con este tipo de trastornos, pero en fase no aguda, donde el seguimiento se realizaba en clínicas ambulatorias, se pudo obtener un diagnóstico en el 40% de los casos (Soden et al, 2014). Estos datos sugieren que, además de que estas técnicas acortan vertiginosamente el tiempo requerido para el diagnóstico, reducen los costes asociados a este proceso, con lo que suponen un doble beneficio para los pacientes, sus familias y el sistema sanitario. De hecho, en otro estudio realizado en los Países Bajos, se compararon los costes necesarios para el diagnóstico de la incapacidad intelectual mediante una trayectoria diagnóstica tradicional frente al análisis de un exoma trío, donde se analiza al niño y a ambos progenitores. El coste medio del diagnóstico tradicional fue 4 veces superior, al precio del exoma trío, con lo que se pudo concluir que el ahorro en costes sería muy significativo (Monroe et al, 2016).

En los trastornos del espectro autista (TEA), que son un grupo de desórdenes que también pertenecen a esta categoría, su evaluación genética puede identificar la causa en un 15 - 30% de los casos. Sin embargo, la realidad en España es que solo un 30% de las familias afectadas han visitado un servicio genético, produciendo confusión en cuanto al riesgo de recurrencia en la descendencia, impactando en la planificación familiar, además de perder una información muy valiosa capaz de establecer un pronóstico y controlar y prevenir las afecciones médicas asociadas (Codina-Molà et al, 2017).

ONCOLOGÍA

El cáncer es una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en el mundo, siendo de esta última la segunda causa (en 2015 ocasionó 8,8 millones de defunciones). En 2012 se registraron unos 14 millones de nuevos casos y se prevé que este número aumente en un 70% en los próximos 20 años. En España, durante el 2015 se diagnosticaron 247,771 nuevos casos y, de hecho, la cifra de afectados hasta 2017 ya supera en miles la de esperados para el 2020 según la OMS.

Una pequeña parte de estos cánceres, alrededor de un 5-10%, son de carácter hereditario. El asesoramiento genético a familias con este tipo cáncer hereditario resulta crucial para establecer unos programas de cribado que permitan detectar los tumores en fases iniciales, mejorando el pronóstico y evitando tratamientos más costosos.

Por otro lado, la diversidad en las afectaciones moleculares que es característica de esta enfermedad se presenta como un reto, pero a la vez abre la puerta a la personalización del tratamiento para cada paciente en particular. Esta individualización de la terapia comporta un beneficio para el paciente y para el sistema sanitario.

Por ejemplo, el uso de anticuerpos monoclonales contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), como el cetuximab, han producido beneficios significativos para los pacientes con cáncer colorrectal metastásico. Se sabe que mutaciones en los genes KRAS y BRAF provocan resistencia a los anticuerpos monoclonales contra EGBR, por lo que tratar con este tipo de fármaco a pacientes que presentan estos tipos de mutaciones no resulta en una terapia adecuada y, además, supone un gasto innecesario. Varios estudios han estimado que se podrían ahorrar una gran cantidad de los costes anuales en salud si los pacientes con cáncer colorrectal metastásico se sometieran a un test genético para el gen KRAS antes de iniciar el tratamiento (Blank et al, 2011).

En el caso del cáncer de mama, se realizó un estudio en el que se descartó o se instauró el tratamiento con quimioterapia a dos grupos de mujeres con tumores de mama en estado inicial y con un riesgo clínico elevado de recidiva (basado en pruebas histológicas), pero con un perfil genético de bajo riesgo, obtenido mediante el análisis de 70 genes relacionados. Los resultados del estudio mostraron que los dos grupos de mujeres con este perfil, las tratadas con quimioterapia y las que no, tuvieron unos resultados equivalentemente buenos, ya que a 5 años continuaban vivas y libres de metástasis. Se estimó, que aproximadamente un 46% de las mujeres con este tipo de perfil podrían no necesitar quimioterapia (Cardoso et al, 2016).

TEST DE PORTADORES Y DIAGNÓSTICO GENÉTICO PREIMPLANTACIONAL

Se estima que existen más de 1300 enfermedades hereditarias recesivas (autosómicas y ligadas al cromosoma X), cuyos síntomas se expanden entre muy leves a severos, y que éstas afectan al menos a 30 de cada 10000 niños. Esto significa que entre 1 y 2 parejas de cada 100 se encuentran en riesgo de tener un hijo afectado por una condición genética recesiva (Henneman et al, 2017). En un estudio realizado en donantes de gametos para reproducción se identificó que el 56% de los individuos eran portadores de al menos una condición genética, además de constatar que un 3% de los embarazos por donación de gametos eran de riesgo, fácilmente minimizable mediante un test de portadores o un diagnóstico preimplantacional. Se concluyó que este resultado se podía extrapolar a parejas que buscan embarazos naturales (Abulí et al, 2016).

La práctica habitual es ofrecer este tipo de test a individuos en edad adulta con historia familiar de una enfermedad recesiva en particular, a las parejas y parientes de portadores identificados o a las parejas de individuos afectados por la enfermedad. Aun así, de este modo, únicamente una minoría de parejas portadoras serán identificadas, ya que la mayoría de los niños afectados nacen de parejas sin una historia conocida de esa enfermedad en concreto y solo una minoría de los parientes pertenecientes a familias de alto riesgo solicitan este tipo de test.

Con el objetivo de adoptar medidas preventivas, los sistemas sanitarios de algunos países han ido realizando cribados de población de heterocigotos en adultos jóvenes en el periodo preconcepcional o prenatal, para enfermedades recesivas relativamente comunes, pero con una morbilidad significativa y una esperanza de vida reducida.

Por ejemplo, en algunos países del Medio Este y regiones Mediterráneas (Cerdeña, Israel, Chipre o Turquía) el screening para beta-talasemias es obligatorio debido a que históricamente estos países han tenido una gran incidencia de esta enfermedad (Henneman et al, 2017). En Cerdeña, el número de niños por año nacidos con beta-talasemia mayor se redujo sustancialmente, pasando de 1 de cada 250 nacimientos a 1 de cada 1660 en 2009, con una prevención efectiva del 85% de los casos. Resultados similares se obtuvieron en Chipre (Cao et al, 2013). Se calcula que para la beta talasemia mayor se podrían ahorrar hasta 1.115.591 euros por paciente afectado.

Otros ejemplos incluyen paneles de determinadas enfermedades dirigidos a comunidades específicas, como individuos con ascendencia Judía Askenazi, donde el análisis de portadores ha contribuido en un descenso sustancial del número de niños nacidos con enfermedades como el Tay-Sachs. Estos programas han reducido en un 90% la presencia de la enfermedad en estas comunidades (Lew et al, 2015). En Australia, donde se realizó un screening dirigido a adolescentes de la población Askenazita, se concluyó que éste era una estrategia primaria de prevención altamente efectiva en términos de disminución de su incidencia, pero también a nivel económico, así como que la implementación rutinaria por parte de la atención primaria podría optimizar la opción reproductiva informada en individuos Askenazis y por ello podría resultar en una prevención casi completa de esta enfermedad. En otro estudio australiano, se confirmó que el screening pre-concepcional o pre-implantacional de la enfermedad de Tay-Sachs resulta más coste-eficiente que la identificación retrospectiva de padres portadores una vez se produce el nacimiento de un niño afectado, por lo que el análisis de los individuos de esta población resulta económicamente beneficioso (Warren et al, 2005).

En España, otra enfermedad autosómica recesiva, la fibrosis quística, tiene una prevalencia de 1 caso por cada 5000 nacimientos y 1 de cada 35 individuos es portador de la enfermedad, según la Federación Española de Fibrosis Quística. Algunos países como Estados Unidos, Italia y Australia ofrecen test de portadores para esta enfermedad. En éste último, se llevó a cabo un estudio en el que, mediante el diagnóstico pre-implantacional de la enfermedad, se evitaban hasta un 59% de los nacimientos de niños afectados, por lo que se concluyó que esta estrategia sería beneficiosa y ayudaría a las parejas a poder tomar decisiones informadas, ya sea en una primera gestación o en las sucesivas (Richard et al, 2012). Además, se estimó que, para una esperanza de vida del paciente de unos 36 años, podrían ahorrarse unos 417.357 euros, contribuyendo a la eficiencia del sistema sanitario.

CRIBADO NEONATAL

El cribado neonatal se viene llevando a cabo en muchos países, incluido España, con técnicas bioquímicas mediante la prueba del talón, la cual incluye, según el país o región, un número determinado de trastornos heredables y tratables relacionados con la hematología, la endocrinología o los desórdenes metabólicos, entre otros. Aunque para algunas enfermedades no se ha demostrado que el cribado neonatal cambie sustancialmente la prevalencia, sí que se ha observado un aumento muy significativo en la calidad de vida y la supervivencia de los individuos afectados, por lo que su aplicación conlleva un beneficio para la salud pública en forma de prevención secundaria.

Entre 1 y 2 de cada mil recién nacidos aparentemente sanos padecen trastornos del metabolismo heredables los cuales, de no tratarse adecuadamente, podrían ser causa de incapacidad permanente (Gema et al, 2008). Muchas de estas patologías, potencialmente tratables, no pueden ser detectadas utilizando los métodos de cribado neonatal actuales. La utilización de técnicas de secuenciación masiva (NGS) en este contexto tiene el potencial de permitir un screening más extensivo de desórdenes a los que los niños pueden estar expuestos a desarrollar durante la infancia. En un estudio reciente, se demostró que en un 69% de los individuos con errores del metabolismo presentes en el momento del nacimiento, un panel NGS ayudaba a evitar más pruebas invasivas, peligrosas, largas o costosas (Ghosh et al, 2017). Además, se amplía la información en algunas enfermedades, repercutiendo directamente en el pronóstico y las opciones terapéuticas susceptibles de ser aplicadas.

Por ejemplo, en el caso de la fenilcetonuria, el más frecuente de los trastornos metabólicos hereditarios, el éxito del tratamiento depende de que se detecte la enfermedad antes de la sospecha clínica en base a los síntomas. Los programas de screening en el recién nacido y el tratamiento dietético modifican drásticamente su pronóstico. En España se inició su cribado mediante la prueba del talón en los años 70, sin embargo, existen más de 500 mutaciones descritas para el gen implicado en esta patología (gen PAH). Según la mutación o mutaciones que se den lugar en un recién nacido, éste presentará una forma más leve o más grave de la enfermedad. Relacionar estas mutaciones con las manifestaciones clínicas ayuda a predecir la gravedad de la enfermedad. Además, conocer estas diferencias genotípicas permite seleccionar a pacientes candidatos para cierto tipo de tratamientos ya que, por ejemplo, niños con mutaciones leves, responden mejor a algunas terapias (Sant Joan de Déu, 2017). En un estudio se estimó que los costes asociados al tratamiento de esta enfermedad a lo largo de la vida de un afectado equivaldrían a unos 26.854 euros, con lo que además de las repercusiones en la salud del paciente se obtendría un ahorro importante para el SNS (Doble et al, 2017).

En el caso de la fibrosis quística, un estudio concluye que la utilización de técnicas NGS conjuntamente con métodos de diagnóstico tradicionales proporciona una mayor sensibilidad, especificidad y valor predictivo positivo (Baker et al, 2014).

FARMACOGENÉTICA

Las variaciones genéticas entre individuos influyen en las diferencias en la respuesta a fármacos: de un 20 a un 40% de las diferencias inter-individuales en el metabolismo y respuesta a medicamentos es atribuido a los factores genéticos (Ventola, 2013). De hecho, para ciertos fármacos o grupos de éstos se ha demostrado que la genética es la influencia más importante en los resultados esperados del tratamiento con este fármaco. Aplicando estos conocimientos, se pueden prescribir fármacos mejorando la eficacia y disminuyendo la toxicidad y los efectos secundarios asociados.

En Europa, las reacciones adversas a fármacos son responsables de una morbilidad y mortalidad considerable. Se estima que aproximadamente un 5% de las admisiones en los hospitales están causadas por efectos adversos provocados por fármacos, un 5% de los pacientes hospitalizados padecerán alguna durante su estancia y, en global, estas reacciones causan unas 197,000 muertes anuales por todo Europa (este último dato se extrapoló de un metanálisis de estudios realizados en hospitales de USA)(Bouvy et al, 2015).

Existen algunos casos en los que este problema se manifiesta de forma muy clara. Por ejemplo, la warfarina es un anticoagulante que ha sido un tratamiento estándar durante más de 50 años para tratar el tromboembolismo. Su uso está muy extendido a pesar de producir una morbilidad y mortalidad significativa. De hecho, es la segunda causa de visita a los servicios de urgencias y la más habitual de muerte por motivos relacionados con fármacos (Epstein et al, 2010).

Aunque para conseguir una dosis estable y terapéuticamente efectiva entran en juego diversos factores como la edad, el peso, la dieta, etcétera, aproximadamente un 44% de la variancia en la dosis de warfarina está relacionada con factores genéticos que varían entre individuos (Takeuchi et al, 2009). De hecho, en el estudio se concluyó que un 30% de las hospitalizaciones debidas a sangrado o tromboembolismo en pacientes que iniciaban un tratamiento con warfarina podrían ser evitadas si previamente se conocía su respuesta individual al fármaco basada en su genotipo.

La efectividad de los fármacos varía según el área terapéutica a la que nos refiramos, aunque se mueve entre un 38-75%. Por ejemplo, en los trastornos depresivos mayores, que suponen una carga clínica y económica significativa en todo el mundo, la ratio de respuesta al tratamiento inicial con antidepresivos es de solo un 49,6%. Un estudio demostró que esta ratio mejoraba en un 70% realizando un test de farmacogenética a los individuos afectados, incrementando su calidad de vida. Además, se mejoró el coste-efectividad del tratamiento (Hornberger et al, 2015).

Recientemente, se ha aprobado el proyecto MEDEA que tiene como objetivo implementar un sistema para la prescripción individualizada en el Servicio Extremeño de Salud (EUROPAPRESS, 2017). Poder contar con las conclusiones de esta experiencia de implementación en una región puede ser muy informativo para plantear expandir la idea a nivel nacional.

ENFERMEDADES COMPLEJAS

Las enfermedades complejas, como la osteoporosis, la artrosis, la diabetes, la hipertensión arterial o la hipercolesterolemia familiar, están causadas por la interacción de múltiples genes y factores ambientales. Esta última, es un trastorno muy frecuente y se estima que se presenta al menos en 1 de cada 400 personas de la población general. En España, se calcula que existen 100,000 afectados, según la Fundación Hipercolesterolemia Familiar.

A pesar de su relevancia, la hipercolesterolemia familiar continúa siendo una enfermedad subdiagnosticada y subtratada. En un estudio llevado a cabo en el 2016, se observó que solo un 15% de los portadores de mutaciones patogénicas para la enfermedad habían sido diagnosticados según los criterios habituales, basados en su historial clínico. También observaron que, siguiendo únicamente criterios de historial clínico, solo un 24% de los portadores de mutaciones tenían los requisitos para acceder a un análisis genético (Abul-Husn et al, 2016). Además, en otro estudio, se puso de manifiesto que los costes directos anuales que suponía esta enfermedad eran equivalentes a 2,390 millones de euros y que su incidencia podría reducirse hasta en un 51% con una terapia profiláctica con estatinas (Doble et al, 2017).

En su conjunto, estos hechos son un claro ejemplo de los beneficios directos que el conocimiento de la información genética supone en el caso de enfermedades complejas.

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