Revision as of 03:34, 20 October 2024

1 Introducción

La fiebre chikungunya es una enfermedad viral transmitida a los humanos por mosquitos del género Aedes [1]. El virus, que da nombre a la enfermedad, se describió en humanos por primera vez en 1952 en Tanzania, África, donde entre el 60% y el 80% de la población presentó síntomas de artralgia, fiebre y erupciones cutáneas. Muchas personas, tras el periodo agudo de la enfermedad, continuaron experimentando dolores articulares durante meses [2].

Entre 1960 y 1990, hubo brotes de fiebre chikungunya en varios países africanos, como República Democrática del Congo, Uganda, Angola, Sudáfrica y Nigeria [3]. En América, el primer caso se reportó en la isla de San Martín ubicada en el Caribe} en 2013, y para diciembre de 2014, la enfermedad se había extendido a 17 países sudamericanos. Actualmente, se ha identificado en 45 países en el Caribe, América del Norte, América del Sur y América Central [3].

En México, el primer caso importado de fiebre chikungunya se presentó en mayo de 2014 [4]. A finales de ese año, se reportaron 155 casos en los estados de Chiapas, Guerrero, Oaxaca, Sonora y Sinaloa. Para la semana epidemiológica 40, en 2015 se habían contabilizado 8,668 casos confirmados, siendo Guerrero el estado con la mayor cantidad de infectados, con el 18.38% [5]. Al final de ese año, se confirmaron un total de 12,588 casos de chikungunya en México [6].

Cuando una persona es picada por un mosquito infectado, los síntomas suelen comenzar entre 3 y 7 días después del período de incubación. Durante este tiempo, el virus se multiplica en el organismo del infectado, pero la persona no presenta síntomas ni es contagiosa para otros. Los síntomas incluyen dolor intenso en las articulaciones, fiebre superior a 39°C, dolor muscular y, ocasionalmente, náuseas, vómitos y erupciones cutáneas. El dolor articular puede ser tan intenso que resulta debilitante o incapacitante [2]. Tras una semana, la mayoría de los pacientes experimenta una notable mejora: la fiebre, el cansancio y la artralgia disminuyen significativamente en 1 o 2 semanas, aunque frecuentemente se produce una recaída [7]. Actualmente, no existe un tratamiento específico para la infección por chikungunya; el manejo se limita a aliviar los síntomas con medicación analgésica y antiinflamatoria [2].

Se ha reportado el fenómeno de recaída en las infecciones por chikungunya [8,9,10]. La recaída se define como la reaparición de artralgia debido a la persistencia del virus en las células del tejido musculoesquelético después de un período sin síntomas de al menos una semana [8] o después de un mes [10]. En un estudio de cohortes realizado en Francia, basado en datos de un sistema de vigilancia de laboratorio, se confirmó la infección inicial mediante una prueba de anticuerpos o PCR (reacción en cadena de la polimerasa). En ese estudio, se reportaron recaídas de artralgia en el 72% de los pacientes; el número promedio de recaídas fue de 4 y el tiempo promedio entre dos recaídas fue de 8 semanas [8]. Por otro lado, un estudio transversal realizado en Acapulco, Guerrero, en diciembre de 2015, encontró que el 66% de la población (3,531 de 5,870 personas) autoreportó haber estado infectada. De los cuales, el 31.1% (1,098 de 3,531) experimentó al menos una recaída un mes después de recuperarse. Entre ellos, el 13% informó una recaída, el 12% tuvo dos, el 4% tres y solo el 2% reportó más de cuatro recaídas [10].

La edad como factor de riesgo es común en las enfermedades infecciosas transmitidas por vectores. En el caso del chikungunya, un estudio de seropositividad reportó la frecuencia de positivos al virus en los siguientes grupos etarios: 33% en el grupo de 0 a 19 años, 62% en el de 20 a 39 años, 67.4% en el de 40 a 49 años, 75% en el de 50 a 59 años, 59% en el de 60 a 69 años, 25% en el de 70 a 79 años y 33% en el de 80 años y más [11], lo que muestra una variabilidad en la susceptibilidad al virus.

La variabilidad en el período de recaídas y en la susceptibilidad al virus del chikungunya motivó a Vázquez-Peña, Vargas-De-León y Velázquez-Castro [12] a desarrollar un modelo hospedero-vector que considera tanto la edad cronológica como la edad de la infección asintomática. Este modelo se presentará en la Sección 2.

A partir de este modelo hospedero-vector con dos estructuras de edad, obtendremos un modelo en ecuaciones diferenciales ordinarias para el virus del chikungunya, tal como fue propuesto por Vázquez-Peña et al. [13], el cual se discutirá en la Sección 3.

En este trabajo, se propone estimar los parámetros y el número reproductivo básico utilizando un enfoque Bayesiano con los datos del brote de chikungunya en Acapulco, Guerrero [10]. Para ello, emplearemos el modelo hospedero-vector presentado en la Sección 3. La metodología del enfoque Bayesiano se describirá en la Sección 4, mientras que la estimación Bayesiana de los parámetros y del número reproductivo básico (12) se presentará en la Sección 5. Finalmente, en la Sección 6, se realizarán algunas comentarios finales.

2 Modelo hospedero-vector con dos estructura de edades

Denotamos por ${\textstyle N_{h}}$ y ${\textstyle N_{v}}$ el número total de hospederos y vectores, respectivamente. Las poblaciones de hospederos y vectores se dividen en clases disjuntas según su estado epidemiológico. Para los hospederos, consideramos cuatro grupos: susceptibles (${\textstyle S_{h}(t,\tau )}$), infectados (${\textstyle I_{h}(t,\tau )}$), asintomáticos (${\textstyle A_{h}(t,\omega )}$) y recuperados (${\textstyle R_{h}(t,\tau )}$). En contraste, los vectores se dividen únicamente en susceptibles (${\textstyle S_{v}(t)}$) e infectados (${\textstyle I_{v}(t)}$).

La edad cronológica se denota por ${\textstyle \tau }$, de manera que ${\textstyle s_{h}(t,\tau )}$ representa la cantidad de hospederos susceptibles con edad cronológica ${\textstyle \tau }$ en el tiempo ${\textstyle t}$. Entonces, el total de hospederos susceptibles está dado por

Suponemos que la probabilidad de transmisión del vector al hospedero depende de la edad del hospedero, lo cual se denota por ${\textstyle \beta _{h}(\tau )}$.

La tasa de transmisión del vector infectado al hospedero susceptible está definida por ${\textstyle {\frac {b}{N_{h}}}\beta _{h}(\tau )s_{h}(t,\tau )I_{v}(t)}$, donde ${\textstyle b}$ es el promedio de picaduras por unidad de tiempo y ${\textstyle {\frac {b}{N_{h}}}}$ representa el número promedio de picaduras por unidad de tiempo por cada hospedero. Esto significa que se está distribuyendo el número total de picaduras entre el total de hospederos. Al mismo tiempo, la clase de hospederos susceptibles disminuye debido a la muerte natural a una tasa ${\textstyle \mu _{h}}$ y a alguna estrategia de prevención, como la vacunación, enfocada únicamente a ciertos grupos de edad, la cual será modelada por el parámetro ${\textstyle \rho (\tau )}$. Por lo tanto, definimos ${\textstyle \varepsilon (\tau )=\mu _{h}+\rho (\tau )}$.

Bajo estas hipótesis, se formula la primera ecuación del modelo:

Suponemos que todos los individuos nacen susceptibles a una tasa ${\textstyle \mu _{h}N_{h}}$, de manera que obtenemos la condición de frontera:

Una vez que un hospedero se ha infectado, permanece en dicha clase hasta que los síntomas desaparecen a una tasa ${\textstyle \gamma }$ o por muerte por causas naturales a una tasa ${\textstyle \mu _{h}}$. Consideramos que una fracción ${\textstyle p}$ no se recuperará y pasará a la fase asintomática durante un tiempo ${\textstyle \omega }$, que representa la edad de la infección asintomática. La clase de hospederos asintomáticos se representa por ${\textstyle a_{h}(t,\omega )}$, donde

es el total de hospederos asintomáticos. Además, la tasa en que los síntomas de la enfermedad vuelven a manifestarse depende de la edad de la infección asintomática; por ende, los hospederos asintomáticos retornan a la clase de hospederos infectados en un tiempo ${\textstyle 1/\delta _{h}(\omega )}$. Con esto, se propone la segunda ecuación del modelo.

La clase de hospederos asintomáticos se reduce cuando los síntomas vuelven a manifestarse o por muerte por causas naturales, lo que da lugar a la siguiente ecuación del modelo:

Los hospederos infectados entran en la clase asintomática a una tasa ${\textstyle p\gamma }$, comenzando el conteo de la edad de la infección asintomática, lo que se traduce en la condición de frontera

Los hospederos infectados se recuperan de manera permanente a una tasa ${\textstyle (1-p)\gamma }$ y permanecen en esa clase hasta la muerte por causas naturales a una tasa ${\textstyle \mu _{h}}$, lo que se representa en la cuarta ecuación diferencial del modelo

En cuanto a los vectores, suponemos que nacen y mueren a la misma tasa ${\textstyle \mu _{v}}$. Un vector nace susceptible y se infecta al picar a una persona con el virus, ya sea un hospedador infectado o un hospedador asintomático. De manera análoga al caso de los hospedadores, la tasa de transmisión ${\textstyle {\frac {\beta _{v}b}{N_{h}}}S_{v}(t)I_{h}(t)}$ depende de la probabilidad de que el contacto entre un hospedador infectado y un vector susceptible sea efectivo. Esta probabilidad se modela con el producto de la probabilidad de transmisión del virus ${\textstyle \beta _{v}}$ y el número promedio de picaduras por unidad de tiempo por cada hospedero ${\textstyle {\frac {b}{N_{h}}}}$. Adicionalmente, se introduce el parámetro ${\textstyle \kappa }$ para tener en cuenta que la probabilidad de transmisión de un hospedero infectado a un vector es mayor que la tasa de transmisión de un hospedero asintomático a un vector. Por lo tanto, se considera que ${\textstyle 0\leq \kappa \leq 1}$. Bajo estas suposiciones, obtenemos la quinta ecuación del modelo:

Después de que el vector se infecta de la forma descrita, permanece en esa clase hasta morir, lo que se modela en la última ecuación del modelo:

Por lo que se obtiene el siguiente sistema integro-diferencial recientemente propuesto por Vázquez-Peña, Vargas-De-León y Velázquez-Castro para el virus de chikungunya [12].

Si consideramos que el tamaño de la población de vectores se mantiene constante en el tiempo, ${\textstyle N_{v}=S_{v}(t)+I_{v}(t)}$, y observamos que la variable ${\textstyle R(t)}$ no esta acoplada en las demás ecuaciones, el modelo se reduce a

Las condiciones iniciales están dadas por

Donde ${\textstyle s_{h0}(\tau )}$ y ${\textstyle a_{h0}(\omega )}$ representan la distribución inicial de los huéspedes susceptibles y de los hospederos asintomáticos con edad cronológica y edad de infección asintomática, respectivamente. ${\textstyle I_{h0}}$ e ${\textstyle I_{v0}}$ son el número inicial de hospederos y de vectores infectados, respectivamente.

2.1 Propiedades del sistema

El número reproductivo básico para el modelo (4) fue obtenido en [12]

donde ${\textstyle D}$ está dada por

y ${\textstyle \eta }$ por

El punto de equilibrio libre de la enfermedad ${\textstyle E^{0}}$ del sistema integro-diferencial (4) se obtiene al considerar ${\textstyle I_{h}(t)}$, ${\textstyle a_{h}(t,\omega )}$ e ${\textstyle I_{v}(t)}$ iguales a cero simultáneamente, lo que resulta en ${\textstyle E^{0}=(s_{h}^{0}(\tau ),0,0,0)}$, donde

En [12], se utiliza una estrategia geométrica para demostrar la existencia del punto de equilibrio endémico ${\textstyle E^{*}=(s_{h}^{*}(\tau ),I_{h}^{*},a_{h}^{*}(\omega ),I_{m}^{*})}$ cuando ${\textstyle R_{0}(\tau ,\omega )>1}$.

Las propiedades de las soluciones a tiempos largos se resumen en el siguiente teorema:

Teorema 1: (Ver [12])

i) Si ${\textstyle R_{0}(\tau ,\omega )\leq {1}}$, el punto de equilibrio libre de la enfermedad ${\textstyle E^{0}}$ del sistema integro-diferencial (4) es global asintóticamente estable.

ii) Si ${\textstyle R_{0}(\tau ,\omega )>1}$, existe un único punto de equilibrio endémico ${\textstyle E^{*}}$ del sistema (4) y es global asintóticamente estable.

El ítem i) del Teorema 1 se demostró utilizando el segundo método de Lyapunov. Se construyó el siguiente funcional de Lyapunov ${\textstyle W(t)}$, que es una combinación de una funcional tipo Volterra ${\textstyle f(x)=x-1-\ln {x}}$ y funcionales lineales

donde ${\textstyle g_{0}(w)}$ es la siguiente función auxiliar:

para todo ${\textstyle w\geq {0}}$.

El ítem ii) del Teorema 1 se demostró usando una funcional de Lyapunov ${\textstyle L(t)}$, que es una combinación de funcionales tipo Volterra ${\textstyle f(x)=x-1-\ln {x}}$, definida por

donde ${\textstyle g_{e}(w)}$ es la siguiente función auxiliar:

para todo ${\textstyle w\geq {0}}$.

La estrategia de construcción de funcionales de Lyapunov tipo Volterra ha sido ampliamente utilizada en epidemiología matemática [14,15,16,17,18,19,20].

3 Modelo hospedero-vector independientemente de las edades

Usando las siguientes tranformaciones (1) y (2) donde ${\textstyle S_{h}(t)}$ es el total de hospederos susceptibles de cualquier edad cronológica y ${\textstyle A_{h}(t)}$ es el total de hospederos asintomáticos con cualquier edad de la infección asintomática. Además, para simplificar la complejidad del modelo, proponemos que las funciones dependientes de la edad se definan como constantes: ${\textstyle \delta _{h}(\omega )=\delta _{h}}$, ${\textstyle \beta _{h}(\tau )=\beta _{h}}$, y ${\textstyle \varepsilon _{h}(\tau )=\mu _{h}}$. Al integrar la primera ecuación del sistema (3) con respecto de ${\textstyle \tau }$ y la cuarta ecuación de (3) con respecto de ${\textstyle \omega }$ utilizando las respectivas condiciones de frontera, el sistema integro-diferencial (3) se reduce a un modelo en ecuaciones diferenciales ordinarias para el virus de chikungunya que ha sido estudiado por Vázquez-Peña et al. [13].

Considerando ambas poblaciones constantes ${\textstyle N_{h}=S_{h}+I_{h}+A_{h}+R_{h}}$ y ${\textstyle N_{v}=S_{v}+I_{v}}$ el sistema se reduce a

Las condiciones iniciales del sistema (11) están dadas por

Donde ${\textstyle I_{h0}}$ e ${\textstyle I_{v0}}$ no son cero simultáneamente.

La región factible de las soluciones del modelo (11) es

3.1 Número reproductivo básico

Para calcular el número reproductivo básico, Vázquez-Peña et al. [13] utilizaron el método de la matriz de la siguiente generación [21]. Separaron las ecuaciones en ${\textstyle {\boldsymbol {\mathcal {F}}}}$, que contiene los términos asociados a nuevas infecciones, y ${\textstyle {\boldsymbol {\mathcal {V}}}}$, que incluye los términos de transiciones individuales en cada clase, es decir,

y

Tras calcular las matrices Jacobianas de ${\textstyle {\boldsymbol {\mathcal {F}}}}$ y ${\textstyle {\boldsymbol {\mathcal {V}}}}$ y evaluarlas en el punto de equilibrio libre de la enfermedad ${\textstyle E^{0}=(N_{h},0,0,0)}$ se obtienen, respectivamente, una matriz no negativa ${\textstyle {\boldsymbol {\mathcal {F}}}}$ y una ${\textstyle M}$-matriz ${\textstyle {\boldsymbol {\mathcal {V}}}}$.

Entonces, el número reproductivo básico está dado por el radio espectral de la matriz ${\textstyle {\boldsymbol {\mathcal {F}}}{\boldsymbol {\mathcal {V}}}^{-1}}$, es decir

donde

${\textstyle R_{0}}$ denota el número promedio de casos secundarios que produce un individuo infectado al introducirlo a una población totalmente susceptible. Esto se puede entender de la siguiente manera: un mosquito infectado distribuye picaduras en la población humana durante el resto de su vida, y una proporción ${\textstyle {\frac {\beta _{h}bN_{v}}{\mu _{v}N_{h}}}}$ de estas picaduras se convierte en nuevas infecciones. Por otro lado, el número de nuevas infecciones en los mosquitos por parte de hospederos infectados y asintomáticos durante el periodo infeccioso está dado por ${\textstyle \beta _{v}b{\frac {\kappa p\gamma +\mu _{h}+\delta _{h}}{(\mu _{h}+\gamma )(\mu _{h}+\delta _{h})-\delta _{h}p\gamma }}}$, respectivamente. La media geométrica de estas dos cantidades, que es igual a ${\textstyle R_{0}}$, proporciona el número promedio de infecciones secundarias. En el contexto de enfermedades transmitidas por vectores, como el chikungunya, un ${\textstyle R_{0}>1}$ sugiere que la enfermedad se propagará en la población, mientras que un ${\textstyle R_{0}<1}$ indica que la enfermedad eventualmente se extinguirá.

3.2 Puntos de equilibrio y su estabilidad global

Además del punto de equilibrio libre de la enfermedad ${\textstyle E^{0}}$, el modelo (11) tiene un punto de equilibrio endémico ${\textstyle E^{*}=(S_{h}^{*},I_{h}^{*},A_{h}^{*},I_{v}^{*})}$, con

Dado que el sistema (11) es un caso particular del sistema integro-diferencial (4), obtenemos el siguiente corolario derivado del Teorema 1.

Corolario 1: i) Cuando ${\textstyle R_{0}\leq 1}$ entonces el punto de equilibrio libre de la enfermedad ${\textstyle E_{0}}$ del sistema (11) es global asintóticamente estable. ii) Cuando ${\textstyle R_{0}>1}$ entonces el punto de equilibrio endémico ${\textstyle E^{*}}$ del sistema (11) es global asintóticamente estable.

4 Estimación Bayesiana

4.1 Brote de chikungunya en Acapulco

En 2015, Acapulco, Guerrero, experimentó un brote de chikungunya. En [10] se realizó un estudio transversal para caracterizar dicho brote epidémico, que incluyó encuestas en 1,305 viviendas distribuidas en ocho conglomerados urbanos considerados representativos de Acapulco. En total, se administraron 5,870 cuestionarios, identificando 3,531 casos de chikungunya entre enero y diciembre de 2015. Para asegurar la representatividad en el estudio [10], se realizó un muestreo intencional que buscaba reflejar las condiciones urbanas promedio de Acapulco, lo cual es clave en contextos donde no se puede utilizar un muestreo probabilístico.

Para reducir el impacto de las fluctuaciones aleatorias o ruido en los datos reportados de los casos de chikungunya [10], se aplica el método de suavizamiento exponencial:

donde ${\textstyle F_{t+1}}$ es el pronóstico de casos de chikungunya para el tiempo ${\textstyle t+1}$ de la serie de tiempo, donde ${\textstyle Y_{t}}$ representa el valor observado de casos de chikungunya en el tiempo ${\textstyle t}$, ${\textstyle F_{t}}$ es el pronóstico de casos de chikungunya para el tiempo ${\textstyle t}$, y ${\textstyle \alpha }$ es la constante de suavizamiento (${\textstyle 0<\alpha <1}$). Se supone que el pronóstico inicial ${\textstyle F_{0}}$ de casos de chikungunya es igual al primer valor observado ${\textstyle Y_{0}}$. Con el suavizado, logramos obtener valores con menor variabilidad, lo que permite observar mejor la evolución de la serie temporal. La estimación Bayesiana se realizará con ${\textstyle F_{t+1}}$.

Utilizando los datos recabados por [10] sobre los casos mensuales autoinformados de chikungunya y el método de suavizamiento exponencial con un valor de ${\textstyle \alpha =0.7}$, se ajustará la curva de los humanos infectados ${\textstyle I_{h}}$ para estimar de manera puntual y por intervalo los parámetros y el número reproductivo básico ${\textstyle R_{0}}$ (12) del modelo (11).

4.2 Modelo estadístico

Para ${\textstyle {\boldsymbol {y}}=(y(t_{1})}$, ${\textstyle y(t_{2}),\dots ,y(t_{n}))}$ el vector de ${\textstyle n}$ observaciones del número de humanos infectados (${\textstyle I_{h}(t)}$) en el tiempo ${\textstyle t}$, considere el siguiente modelo estadístico:

donde:

• ${\textstyle y(t_{i})}$ es el número de humanos infectados (${\textstyle I_{h}(t)}$) en el tiempo ${\textstyle t_{i}}$.
• ${\textstyle {\boldsymbol {\theta }}}$ es vector de parámetros en la estimación Bayesiana.
• ${\textstyle G({\mathcal {M}}(t_{i},{\boldsymbol {\theta }}))}$ es la solución numérica del modelo ${\textstyle {\mathcal {M}}}$ (11) con el método ${\textstyle G}$. En este caso se usó el método numérico de Runge-Kutta de orden 4.
• ${\textstyle \varepsilon (t_{i})}$ es el error aleatorio en el tiempo ${\textstyle t_{i}}$, los errores son independientes para cada tiempo, normalmente distribuidos con media cero y varianza ${\textstyle \sigma ^{2}}$.

4.3 Función de verosimilitud

Considerando el supuesto de normalidad para el error aleatorio ${\textstyle \varepsilon (t_{i})\sim N(0,\sigma ^{2})}$, entonces se tiene que ${\textstyle y(t_{i})\sim N\left(G({\mathcal {M}}(t_{i},{\boldsymbol {\theta }})),\sigma ^{2}\right)}$. Por tal razón, la función de verosimilitud está dada por la ecuación (16):

4.4 Distribución a priori y a posteriori

La estadística Bayesiana permite al investigador incorporar conocimiento de los parámetros al proceso de inferencia. Esta información se especifica por medio de una distribución a priori (${\textstyle P({\boldsymbol {\theta }})}$) y puede restringir la inferencia a un rango de interés y asignar mayor probabilidad a un subconjunto de valores. Esto permite enfocarse en los rangos plausibles según el conocimiento de la literatura o la definición del parámetro en el modelo matemático. Por ejemplo, la probabilidad de transmisión de vector a humano está definida en el intervalo ${\textstyle [0,1]}$. Dado que se trata de una probabilidad, es conveniente utilizar o definir distribuciones a priori con soporte en este mismo intervalo, como la distribución uniforme ${\textstyle U(0,1)}$ o la distribución Beta ${\textstyle Beta(\alpha ,\beta )}$, entre otras. Para proponer la distribución a priori de ${\textstyle {\boldsymbol {\theta }}}$ se consultaron en la literatura los valores que se han reportado y se muestran en la Tabla 1.