Use of acetylsalicylic acid, metformin and statins and prostate cancer: Impact on the pathological characteristics and risk of biochemical recurrence

Latest revision as of 10:31, 11 April 2017

Resumo

O carcinoma da próstata constitui a neoplasia maligna mais frequente no sexo masculino e a segunda causa de mortalidade por cancro nos homens do mundo ocidental. Estima-se que uma percentagem superior a 40% dos indivíduos diagnosticados com este tumor desenvolva doença metastática; apesar de na maioria dos doentes se verificar uma resposta inicial favorável à castração médica ou cirúrgica, a progressão para um estado de resistência à castração é universal. Durante a última década foram identificados novos alvos terapêuticos para o carcinoma da próstata metastático resistente à castração (CPMRC), o que suscitou o desenvolvimento de múltiplos fármacos. Em 2010, a “Food and Drug Administration ” (FDA) aprovou a utilização do sipuleucel-T e do cabazitaxel, em 2011 da abiraterona e, em 2012 da enzalutamida para o tratamento do CPMRC. O denosumab e a alfaradina foram aprovados para a prevenção de complicações relacionadas com o esqueleto em doentes com metastização óssea, surgindo como alternativas ao ácido zoledrónico. Com este artigo, os autores pretendem realizar uma revisão sistemática das últimas evidências clínicas e novas abordagens ao CPMRC.

Abstract

Prostate cancer is the most common noncutaneous malignancy in males and the second cause of cancer related mortality amongst men in the Western World. It is estimated that up to 40% of individuals diagnosed with this tumor will develop metastatic disease. Although there is a favorable initial response to medical or surgical castration, progression to a castration-resistance state is universal. Over the last decade new therapeutic targets for CRPC were identified, which raised the development of multiple new drugs. In 2010, the “Food and Drug Administration “ (FDA) approved the use of sipuleucel-T and cabazitaxel, in 2011 and 2012 abiraterone and enzalutamide respectively, were introduced for the treatment of metastatic CRPC. Denosumab and alpharadin were also approved for the prevention of skeleton related events in patients with bone metastasis, providing an alternative to zoledronic acid. With this article, the authors intend to conduct a systematic review of the latest clinical evidence and new approaches to CRPC

Palavras-Chave

Carcinoma da próstata ; Resistência à ; castração ; Receptor androgénios ; Sipuleucel-T ; Acetato de abiraterona ; Ezanlutamida ; Cabazitaxel ; Denosumab ; Alfaradina

Keywords

Prostate cancer ; Castration-resistant ; Androgen receptor ; Sipuleucel-T ; Abiraterona ; Enzalutamide ; Cabazitaxel ; Denosumab ; Alpharadin

Introdução

O cancro da próstata é o tumor maligno mais frequente e a segunda causa de morte por cancro (antecedido apenas pela neoplasia maligna do pulmão) nos homens do mundo ocidental¹ . Estima-se que em Portugal a incidência desta patologia ascenda aos 4000 casos/ano, sendo atribuídas cerca de 1800 mortes a este tumor.

Através da deteção precoce e do desenvolvimento de terapêuticas locais cada vez mais sistematizadas é possível curar muitos homens com esta doença² . Contudo, para aqueles diagnosticados com doença metastática ou que a desenvolvem posteriormente, as opções terapêuticas permanecem limitadas.

Desde há vários anos até esta data que a terapia por privação de androgénios (ADT) tem sido aceite como o tratamento standard para o carcinoma da próstata metastatizado; no entanto, apesar de se observar uma resposta inicial favorável, esta é habitualmente de curta duração. As células malignas tornam-se resistentes à terapêutica hormonal (castração) após 12-18 meses do seu início ³ .

Tradicionalmente, o tumor da próstata que desenvolvia resistência à terapia hormonal designava-se por hormonorefratário (CPHR) ou independente de androgénios. Mais recentemente, dada a descoberta que esta neoplasia tem a capacidade de responder a tratamentos hormonais de segunda linha (devido à sinalização contínua pelo receptor de androgénios) a designação carcinoma da próstata resistente à castração (CPRC) foi amplamente aceite pela comunidade científica.

Até ao início da ultima década, o carcinoma da próstata metastático resistente à castração (CPMRC) era considerado refratário à quimioterapia e o tratamento resumia-se à paliação. Numa revisão de 26 ensaios (fase II) publicada entre 1987-1991, o tratamento com um único agente quimioterápico foi associado a baixas taxas de resposta clínica (8,7%)⁴ . No final da década de 90, um estudo controlado e randomizado demonstrou que o uso de mitoxantrona com baixas doses de prednisona conferia melhoria significativa na qualidade de vida, em relação ao uso de prednisona per si⁵ . Pouco tempo depois, um segundo estudo que avaliou a resposta à utilização de hidrocortisona isolada ou associada à mitoxantrona, estabeleceu o benefício na qualidade de vida como objetivo clínico válido em ensaios clínicos⁶ . Apesar de não se observarem resultados na sobrevida global, a utilização de mitoxantrona com baixas doses de prednisona tornou-se o padrão no tratamento destes doentes.

Cinco anos mais tarde, 2 grandes ensaios randomizados de fase III alteraram o paradigma da abordagem ao CP metastático. Os estudos SWOG 9916 (avaliação estramustina/docetaxel vs mitoxantrona/prednisona) e TAX 327 (investigação docetaxel/prednisona vs mitoxantrona/prednisona) demonstraram um benefício significativo de 2 meses na sobrevida global para os doentes tratados com docetaxel^{7. ; 8.} . A sobrevida global média associada ao uso de docetaxel de 3 em 3 semanas foi significativamente maior que aquela associada ao uso de mitoxantrona; estes resultados estabeleceram a utilização de docetaxel como norma terapêutica do carcinoma da próstata metastizado. A análise de endpoints secundários revelou ainda que os doentes que recebiam docetaxel apresentavam melhor controlo da dor e qualidade de vida superior, bem como níveis mais baixos de PSA, em relação aos tratados com mitoxantrona ⁸ .

Desde o estabelecimento do docetaxel como quimioterapia de primeira linha que se equacionam ensaios em 3 diferentes contextos - desenvolvimento de agentes para uso prévio ao docetaxel, fármacos para uso concomitante e opções terapêuticas de 2^a linha para aqueles que progridem apesar do docetaxel. Novos agentes com atividade promissora e perfis de toxicidade favoráveis têm sido desenvolvidos e clinicamente investigados nos campos da terapêutica hormonal, citotóxica, alvo e imune⁹ .

Em 2010, a FDA aprovou a utilização de dois novos agentes para o tratamento do CPRC - Sipuleucel-T¹⁰ e cabazitaxel¹¹ . Em abril de 2011 foi aprovado o acetato de abiraterona e em 2012 a utilização da enzalutamida (MDV3100). Tendo como base estes novos desenvolvimentos, a terapêutica do CP sofreu uma evolução significativa. As guidelines para o carcinoma da próstata da “National Comprehensive Cancer Network” contemplam o uso do Sipuleucel-T e do Cabazitaxel como recomendação nível 1 ¹² .

Estamos a assistir a uma mudança no paradigma do tratamento do CPRC, pelo que este artigo se compromete a discutir as correntes abordagens e futuras opções no tratamento de 2^a linha desta doença.

Paradigma actual - Agentes recentemente aprovados

Sipuleucel-T

O sipuleucel-T é uma vacina celular autóloga, desenhada de forma a estimular uma resposta imune contra o CPRC. É criada através da recolha de células mononucleares autólogas do sangue periférico, apresentadas ex vivo a antigénios recombinantes do tumor da próstata e posteriormente reintroduzidas no doente.

Dois estudos de fase III (D9901 e D99902A) demonstraram uma tendência no aumento da sobrevida com a utilização desta vacina; não obstante, nenhum dos estudos demonstrou melhoria no tempo de progressão da doença^{13. ; 14.} .

Na fase III do estudo IMPACT, a sobrevida global média observada com o sipuleucel-T foi 4,1 meses superior ao placebo (25,8 vs 21,7 meses), com uma redução de 22% do risco relativo de morte (p = 0,03)¹⁰ . A amostra visava doentes “chemotherapy-naive”. Nos EUA o sipuleucel-T foi aprovado para o tratamento de homens com CPRC metastático assintomáticos ou minimamente sintomáticos, sem evidência de metastização visceral, um bom performance status (ECOG 0 ou 1) e esperança média de vida de pelo menos 6 meses.

A sequência óptima de opções terapêuticas que permitam melhorar a sobrevida (sipuleucel-T seguido de quimioterapia ou quimioterapia seguida de sipuleucel-T) ainda não foi determinada. O elevado custo económico e a complexidade clínica associados ao uso desta vacina parecem limitar a sua utilização.

Quimioterapia de 2^a linha - após docetaxel

Para os doentes com CPRC metastático o docetaxel é o tratamento padrão de primeira linha. Apesar do benefício na sobrevida já demonstrado, a progressão da doença é inevitável e requer medidas adicionais. O retratamento com docetaxel (docetaxel “rechallenge”) pode ser considerado em doentes que não mostraram evidência definitiva de progressão no tratamento prévio, no entanto os dados são limitados.

Casuísticas europeias sugerem que até 80% dos doentes com doença resistente ao docetaxel recebem quimioterapia de 2^a linha¹⁵ .

Foram propostos diversos esquemas de tratamento de 2^a linha, nomeadamente com mitoxantrona, estramustina e outros citotóxicos que, no entanto, devido à ausência de benefício na sobrevida global e ao aparecimento de novos fármacos viram o seu papel diminuído no tratamento do CPRC metastático.

Cabazitaxel

O cabazitaxel é um taxano semissintético desenvolvido para ultrapassar a resistência ao docetaxel¹⁶ . Estudos pré-clínicos mostraram que este agente tem uma atividade antitumoral igual ou superior ao docetaxel, inclusivamente em células resistentes ao último¹⁷ . No estudo TROPIC, que comparou o cabazitaxel à mitoxantrona em doentes com CPRC em progressão após tratamento com docetaxel, o cabazitaxel foi associado a uma redução de 30% no risco de morte, prolongando a sobrevida de 12,7 para 15,1 meses (Hazard Ratio (HR) = 0,70, p < 0,0001)¹⁸ . A sobrevida livre de doença de 2,8 versus 1,4 meses, a resposta tumoral (14,4% vs 4,4%, p = 0,0005), a resposta do PSA (39,2% vs 17,8%, p = 0,0002) foram outcomes secundários do estudo que favoreceram a utilização do cabazitaxel.

Até à data, e em comparação com a mitoxantrona, o cabazitaxel é o único agente citotóxico associado a vantagem significativa na sobrevida no tratamento de doentes com CPRC metastático que progrediram após terapêutica com docetaxel. Estão a decorrer diversos estudos no sentido de avaliar a eficácia e segurança do cabazitaxel como agente quimioterápico de 1^a linha¹⁹ .

Acetato de abiraterona

A sinalização através do receptor de androgénios permanece crucial para tumores da próstata que progridem apesar da terapêutica com privação de androgénios. Após a castração médica ou cirúrgica, locais extragonadais como as suprarrenais mantém a produção persistente de baixos níveis de androgénios. Alguns tumores adquirem a capacidade de converter os esteroides adrenais em androgénios, contribuindo desta forma para a manutenção de níveis suficientes à ativação do receptor de androgénios. A inibição da produção persistente de androgénios e da sinalização mediada pelo seu receptor constituem estratégias terapêuticas de relevo na abordagem do CPRC metastático²⁰ .

O acetato de abiraterona (AA) é um inibidor seletivo da biossíntese androgénica que bloqueia de forma potente o citocromo P450 c17 (CYP17) e, desta forma, inibe a conversão do colesterol em testosterona e dihidrotestosterona (DHT). Por inibir a via bioquímica do colesterol e para prevenir a insuficiência suprarrenal, o AA deve sempre ser administrado com prednisona. A eficácia da abiraterona foi amplamente demonstrada no estudo COU-AA-301, cuja amostra consistia numa população de 1200 indivíduos previamente tratados e que foram selecionados aleatoriamente em dois grupos - acetato de abiraterona e prednisona vs placebo e prednisona. No grupo que recebeu abiraterona verificou-se um benefício na sobrevida global de 14,8 meses vs 10,9 meses (HR = 0,65, p < 0,001), o que provou a sua eficácia na abordagem do doente pós docetaxel²¹ .

Os resultados promissores relativos a este fármaco traduzem-se não apenas na sua utilização em doentes previamente sujeitos a quimioterapia (indicação já estabelecida), como também em esquemas pré quimioterápicos. No ensaio COU-AA-302, 1088 homens assintomáticos ou minimamente sintomáticos não sujeitos a quimioterapia foram randomizados em dois grupos - abiraterona e prednisona vs placebo e prednisona. Neste estudo verificou-se uma diferença estatisticamente significativa na sobrevida livre de progressão (PFS) entre os dois grupos: 8,3 meses para o grupo placebo vs 16,5 meses para o braço tratado com abiraterona (p < 0,001, HR = 0,53). De forma semelhante foram observados resultados favoráveis na sobrevida global e nos endpoints secundários (tempo até uso de opiáceos, progressão do PSA e qualidade de vida) ²² . Devido a estas conclusões relativas ao AA, o seu uso nos doentes “quimio naive ” já foi aprovado pela FDA.

Enzalutamida

Previamente conhecida como MDV3100, a enzalutamida é um novo antagonista do receptor de androgénios, que demonstrou, em estudos pré-clínicos, ser capaz de bloquear a ligação da testosterona ao receptor de androgénios, impedir o movimento deste receptor para o núcleo das células prostáticas neoplásicas e inibir a sua ligação ao ADN²³ . Num ensaio multicêntrico fase I/II foi descrita atividade antitumoral para qualquer dose administrada, inclusive reduções de 50% no PSA em 56% dos doentes²⁴ .

Um ensaio de fase III (AFFIRM) foi concebido para comparar a eficácia e segurança da enzalutamida versus placebo em 1200 doentes com CPRC metastizado previamente sujeitos a quimioterapia com docetaxel. Este estudo foi interrompido precocemente, quando se verificou um benefício significativo na sobrevida global no braço enzalutamida: 18,4 versus 13,6 (placebo) (p < 0,001, HR = 0,63). O estudo PREVAIL está a avaliar a utilidade deste agente em doentes com CPRC metastático não sujeitos a quimioterapia²⁵ .

Denosumab

A metastização óssea (que ocorre em cerca de 80% dos doentes com CPRC) constitui uma importante carga nos homens com neoplasia da próstata avançada, sendo causa de dor significativa. A osteoporose relacionada com o tratamento (a privação androgénica é fator de risco amplamente reconhecido para osteoporose) está também associada ao aumento do risco de fraturas e compressão medular. A utilização de bifosfonatos demonstrou benefício na melhoria da densidade óssea em homens submetidos a ADT, sendo o ácido zoledrónico o tratamento standard das complicações ósseas relacionadas com o carcinoma da próstata ²⁶ .

O ligante do receptor ativador do fator nuclear k-B (RANKL) é um mediador chave na formação, ativação, função e vida dos osteoclastos. Fisiologicamente, os seus efeitos são contrabalançados pelo receptor da osteoprotegerina (OPG). O denosumab é um anticorpo monoclonal totalmente humano, que possui alta especificidade e afinidade pelo RANKL. Atua mimetizando os efeitos da OPG, ligando-se ao RANKL, diminuindo desta forma a formação e ação dos osteoclastos²⁶ .

A eficácia do denosumab na prevenção da perda óssea e fraturas induzidas pela terapêutica antiandrogénica no carcinoma da próstata não metastático²⁷ , bem como nos eventos ósseos em homens com doença metastizada²⁸ , foi investigada em dois estudos fase III, verificando-se em ambos os grupos aumento da densidade óssea, aumento do tempo médio para o primeiro evento ósseo e diminuição do risco de fraturas. As suas principais vantagens são: via de administração subcutânea e ausência de toxicidade renal.

Alfaradina

O cloreto de rádio-223 (²²³ RACl₂ ) é um agente emissor de partículas α de alta energia (1° da sua classe) que tem como alvo as metástases ósseas. Um estudo randomizado, multinacional, duplamente cego, de fase III (ALSYMPCA) procedeu à comparação entre o ²²³ RACl₂ e o placebo em 922 doentes com CPRC com metastização óssea²⁹ , tendo como objetivo primário a sobrevida global. O resultado favoreceu o braço ²²³ RACl₂ (14 meses versus 11,2 meses), sendo os objectivos secundários também significativos. Tendo por base os resultados desta investigação, este agente tem sido alvo de estudo para aprovação pela FDA.

Outros agentes promissores

Cabozantinib

O cabozantinib é um inibidor da tirosina cinase que demonstrou ser capaz de inibir factores de crescimento como o VEGFR2, MET, FLT3, AXL, KIT e RET, causando desta forma uma diminuição da angiogénese, da invasão celular, crescimento tumoral e metastização³⁰ . Demonstrou resultados clínicos positivos num ensaio clínico de fase II onde foram estudados 171 doentes com CPRC, no qual 72% da amostra revelou regressão das lesões de tecidos moles³¹ .

Conclusão

Com a introdução destes novos agentes farmacológicos, o tratamento do CPRC metastizado está a sofrer uma alteração importante. Perante a panóplia de novos agentes disponíveis para o tratamento do CPRC e, na ausência de dados suficientes para guiar a sequência farmacológica mais apropriada, há questões que permanecem por esclarecer. Para que doentes, em que altura e em que ordem devem estas novas armas ser utilizadas? A maioria das decisões terapêuticas tem por base premissas práticas, nomeadamente a preferência do doente, o estado funcional e a presença de comorbilidades, bem como fatores de ordem económica. Por exemplo: doentes com CP metastático “chemoterapy-naive” e com taxas de progressão lentas são considerados ideais para tratamento com sipuleucel-T. Tendo em conta a mesma linha de pensamento, o uso de cabazitaxel ou abiraterona/enzalutamida após QT com docetaxel pode ser influenciado pela duração do controlo obtido com tratamentos hormonais prévios, exposição prévia ao cetoconazol, entre outros. Em última instância, a maioria dos doentes acabará por ser exposta a múltiplos agentes, enquanto não estiverem disponíveis guidelines que estabeleçam a melhor abordagem terapêutica.

Conflito de interesses

Os autores declaram não haver conflito de interesses.

Bibliografia

1. A. Jemal, R. Siegel, J. Xu, E. Ward; Cancer statistics, 2010; CA Cancer J Clin., 60 (2010), pp. 277–300
2. J.R. Walczak, M.A. Carducci; Prostate cancer: a practical approach to current management of recurrent disease; Mayo Clin Proc., 82 (2007), pp. 243–249
3. K. Lassi, N.A. Dawson; Emerging therapies in castrate-resistant prostate câncer; Curr Opin Oncol., 21 (2009), pp. 260–265
4. A. Yagoda, D. Petrylak; Cytotoxic chemoterapy for advanced hormone-resistant prostate cancer; Cancer, 71 (Suppl) (1993), pp. 1098–1109
5. I.F. Tannock, D. Osoba, M.R. Stockler, et al.; Chemotherapy with mitoxantrone plus prednisone or predinose alone for symptomatic hormone-resistant prostate cancer: a Canadian randomized trial with palliative end points; J Clin Oncol., 14 (1996), pp. 1756–1764
6. Kantoff PW, Halabi S, Conaway M, et al. Hydrocortisone with or without mitoxantrone in men with hormone-refractory prostate cancer: results of the cancer and leukemia group B 9182 study. J Clin Oncol. 199;17:2506-13.
7. D.P. Petrylak, C.M. Tangen, M.H. Hussain, et al.; Docetaxel and estramustine compared with mitoxantrone and prednisone for advanced refractory prostate cancer; N Engl J Med., 351 (2004), pp. 1513–1520
8. I.F. Tannock, R. de Wit, W.R. Berry, et al.; Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer; N Engl J Med., 351 (2004), pp. 1502–1512
9. G. Di Lorenzo, C. Buonerba, R. Autorino, S. De Placido, C.N. Sternberg; Castration-resistant prostate cancer: current and emerging treatment strategies; Drugs, 70 (2010), pp. 982–1000
10. P.W. Kantoff, C.S. Higano, N.D. Shore, et al.; Sipuleucel-T immunotherapy for castration-resistant prostate cancer; N Engl J Med., 363 (2010), pp. 411–422
11. J.S. De Bono, S. Oudard, M. Ozguroglu, et al.; Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration resistant prostate cancer progressinf after docetaxel treatment: a randomised open-label trial; Lancet, 376 (2010), pp. 1147–1154
12. National Comprehensive Cancer Network; NCCN guidelines prostate cancer version 3.2012; (2012) April http://NCCN.org
13. E.J. Small, P.F. Schellhammer, C.S. Higano, et al.; Placebo-controlled phase III trial of immunologic therapy with sipuleucel-T (APC8015) in patients with metastatic, asymptomatic hormone refractory prostate cancer; J Clin Oncol., 24 (2006), pp. 3089–3094
14. C.S. Higano, P.F. Schellhammer, E.J. Small, et al.; Integrated data from 2 randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trials of active celular immunotherapy with sipuleucel-T in advanced prostate cancer; Cancer, 115 (2009), pp. 3670–3679
15. G. Colloca, A. Venturino, F. Checcaglini; Second line chemotherapy in metastatic docetaxel-resistant prostate cancer: a review; mED oncol. (2011) 21February (Epub ahead of print)
16. G. Attard, A. Greystoke, S. Kaye, J. De Bono; Update on tubulinbiding agentes; Pathol Biol (Paris), 54 (2006), pp. 72–84
17. M.C. Bissery; Preclinical evaluation of new taxoids; Curr Pharm Des., 7 (2001), pp. 1251–1257
18. J.S. de Bono, S. Oudard, M. Ozguroglu, et al.; Prednisolne plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a randomised open-label trial; Lancet, 376 (2010), pp. 1147–1154
19. NIH Clinical Trials Database; Cabazitaxel versus docetaxel both with prednisone in patients with metastatic castration resistant prostate cancer (FIRSTANA); (2011) Study NCT01308567
20. A. Molina, A. Belldegrun; Novel therapeutic strategies for castration resistant prostate cancer: inhibition of persistant androgen production and androgen receptor mediated signaling; J Urol., 185 (2011), pp. 787–794
21. J.S. De Bono, C.J. Logothetis, A. Molina, et al.; Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer; N Engl J Med., 364 (2011), pp. 1995–2005
22. C.J. Ryan, M.R. Smith, J.S. de Bono, et al.; Aboraterona in metastatic prostate cancer without previous chemotherapy; N Engl J Med., 368 (2013), pp. 138–148
23. C. Tran, S. Ouk, N.J. Clegg, et al.; Development of a second generation antiandrogen for treatment of advanced prostate cancer; Science, 324 (2009), pp. 787–790
24. H.I. Sher, T.M. Beer, C.S. Higano, et al.; Antitumor activity of MDV3100 in castration-resistant prostate cancer: a phase 1-2 study; Lancet, 375 (2010), pp. 1437–1446
25. H.I. Scher, K. Fizazi, F. Saad, et al.; AFFIRM Investigators. Increased survival with enzalutamide in prostate cancer after chemotherapy; N Engl J Med., 367 (2012), pp. 1187–1197
26. A.K. Morgans, M.R. Smith; RANKL - targeted therapies: the next frontier in the treatment of male osteoporosis; J Osteoporos, 2011 (2011), p. 941310 doi: 10.4061/2011/941310. Epub 2011 Oct 15
27. M.R. Smith, B. Egerdie, T.N. Hernandez, et al.; Denosumab in men receiving androgen-deprivation therapy for prostate cancer; N Engl J Med., 361 (2009), pp. 745–755
28. K. Fizazi, M. Carducci, M. Smith, et al.; Denosumab versus zoledronic acid for treatment of boné metástases in men with castration-resistant prostate câncer: a randomised, double-blind study; Lancet, 377 (2011), pp. 813–822
29. NIH Clinical Trials; Safety and Efficacy Study of MDV3100 in Patients With Castration-Resistant Prostate Cancer Who Have Been Previously Treated With Docetaxel-based Chemotherapy (AFFIRM); (2009) Study NCT00974311
30. F.M. Yakes, J. Chen, J. Tan, et al.; Cabozantinib (XL184), a novel MET and VEGFR2 inhibitor, simultaneously suppresses metastasis, angiogenesis, and tumour growth; Molecular Cancer Therapeutics, vol. 10 (2011), pp. 2298–2308
31. D.C. Smith, M.R. Smith, C. Sweeney, et al.; Cabozantinib in patients with advanced prostate cancer: results of a phase II randomized discontinuation trial; J Clin Oncol., 31 (2013), pp. 412–419

Latest revision as of 10:31, 11 April 2017

Resumo

Abstract

Palavras-Chave

Keywords

Introdução

Paradigma actual - Agentes recentemente aprovados

Sipuleucel-T

Quimioterapia de 2^a linha - após docetaxel

Cabazitaxel

Acetato de abiraterona

Enzalutamida

Denosumab

Alfaradina

Outros agentes promissores

Cabozantinib

Conclusão

Conflito de interesses

Bibliografia

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-==Resumo==
+== Resumo                            ==
-====Introdução====
+O carcinoma da próstata constitui a neoplasia maligna mais frequente no sexo masculino e a segunda causa de mortalidade por cancro nos homens do mundo ocidental. Estima-se que uma percentagem superior a 40% dos indivíduos diagnosticados com este tumor desenvolva doença metastática; apesar de na maioria dos doentes se verificar uma resposta inicial favorável à castração médica ou cirúrgica, a progressão para um estado de resistência à castração é universal. Durante a última década foram identificados novos alvos terapêuticos para o carcinoma da próstata metastático resistente à castração (CPMRC), o que suscitou o desenvolvimento de múltiplos fármacos. Em 2010, a “''Food and Drug Administration'' ” (FDA) aprovou a utilização do sipuleucel-T e do cabazitaxel, em 2011 da abiraterona e, em 2012 da enzalutamida para o tratamento do CPMRC. O denosumab e a alfaradina foram aprovados para a prevenção de complicações relacionadas com o esqueleto em doentes com metastização óssea, surgindo como alternativas ao ácido zoledrónico. Com este artigo, os autores pretendem realizar uma revisão sistemática das últimas evidências clínicas e novas abordagens ao CPMRC.
-O impacto do uso de ácido acetilsalicílico (AAS), metformina e estatinas no cancro próstata pode ter grande importância, mas este ainda não é claro dado que estudos anteriores mostraram resultados controversos. Este estudo pretende avaliar a possível associação do consumo de AAS, metformina e estatinas com as características patológicas e o risco de recidiva bioquímica (RB) das neoplasias prostáticas.
+© 2014 Associação Portuguesa de Urologia. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos os direitos reservados.
-====Materiais e métodos====
+== Abstract                            ==
-Analisaram‐se 311 doentes submetidos a prostatectomia radical (PR) no Hospital de Braga entre janeiro de 2010 e junho de 2014. Os dados foram obtidos através dos registos clínicos e foi calculada a associação bruta e ajustada entre o uso de cada fármaco e o antigénio específico da próstata (PSA), estadio patológico, score de Gleason, presença de margens cirúrgicas positivas e risco de recidiva bioquímica.
+Prostate cancer is the most common noncutaneous malignancy in males and the second cause of cancer related mortality amongst men in the Western World. It is estimated that up to 40% of individuals diagnosed with this tumor will develop metastatic disease. Although there is a favorable initial response to medical or surgical castration, progression to a castration-resistance state is universal. Over the last decade new therapeutic targets for CRPC were identified, which raised the development of multiple new drugs. In 2010, the “Food and Drug Administration “ (FDA) approved the use of sipuleucel-T and cabazitaxel, in 2011 and 2012 abiraterone and enzalutamide respectively, were introduced for the treatment of metastatic CRPC. Denosumab and alpharadin were also approved for the prevention of skeleton related events in patients with bone metastasis, providing an alternative to zoledronic acid. With this article, the authors intend to conduct a systematic review of the latest clinical evidence and new approaches to CRPC
-====Resultados====
+© 2014 Associação Portuguesa de Urologia. Published by Elsevier España, S.L.U. All rights reserved.
-Dos 311 pacientes, 26 (8,4%) estavam medicados com AAS, 35 (11,3%) com metformina e 112 (36%) com estatinas. Os indivíduos medicados com AAS apresentaram um valor de PSA inferior comparativamente com os não medicados (5,9 vs. 8,9 ng/m; p = 0,008). O seu uso foi um preditor independente de margens cirúrgicas positivas (OR = 3,77; IC 95%: 1,45‐9,78). O uso de metformina estava associado a estádios patológicos mais avançados, nomeadamente pT3b (20 vs. 7,7%; p = 0,048). Não foram detetadas outras associações entre o cancro da próstata e a utilização de AAS, metformina ou estatinas.
+==Palavras-Chave==
-====Conclusão====
+Carcinoma da próstata ; Resistência à ; castração ; Receptor androgénios ; Sipuleucel-T ; Acetato de abiraterona ; Ezanlutamida ; Cabazitaxel ; Denosumab ; Alfaradina
-O uso de AAS, metformina e estatinas não tem efeito benéfico claro sobre o cancro da próstata, observando‐se, pelo contrário, neste estudo uma associação entre o uso de metformina e estádios patológicos mais avançados. Estes resultados deverão ser validados noutros estudos com amostras maiores e com maior tempo de seguimento. Confirma‐se a associação já detetada noutros estudo que os doentes com cancro da próstata a tomar AAS têm PSA mais baixos, cujo mecanismo deverá ser esclarecido futuramente.
-==Abstract==
-====Background====
-The impact of using ASA (acetylsalicylic acid), metformin and statins on the prostate cancer may be significant, but is not clear and findings from previous studies are inconsistent. This study aims to evaluate the relationship between the use of ASA, metformin and statins and the pathological characteristics and risk of biochemical recurrence (BCR) of prostate cancer.
-====Methods====
-A total of 311 patients submitted to radical prostatectomy (RP) at Hospital de Braga between January 2010 and June 2014 were analyzed. Data were obtained from clinical records and the crude and adjusted association between the use of a specific drug and prostate specific antigen (PSA), pathological stage, Gleason score, positive surgical margin and risk of biochemical recurrence were calculated.
-====Findings====
-Overall, 26 (8.4%) of the patients used ASA, 35 (11.3%) metformin and 112 (36%) statins. The ASA users had a lower PSA compared with the non users (5.9 vs. 8.9 ng/m; p = 0.008). Its use was an independent predictor of positive surgical margin (OR = 3.77; IC 95%: 1.45‐9.78). The use of metformin was associated with advanced pathological stages, more precisely pT3b (20% vs. 7.7%; p = 0.048). No other differences were detected between ASA, metformin and statins users.
-====Conclusions====
-The use of ASA, metformin and statins has no beneficial effect on prostatic cancer patients. On the opposite, an association between the use of metformin and advanced pathological stages was observed. These results should be validated in other larger samples and longer follow‐up. The association between the use of ASA and lower PSA was already detected in other studies, whose mechanism should be clarified in future
-==Palavras‐chave==
-Cancro da próstata ; Ácido acetilsalicílico ; Metformina ; Estatinas ; Recidiva bioquímica
 ==Keywords==
-Prostate cancer ; Acetylsalicylic acid ; Metformin ; Statins ; Biochemical recurrence
+Prostate cancer ; Castration-resistant ; Androgen receptor ; Sipuleucel-T ; Abiraterona ; Enzalutamide ; Cabazitaxel ; Denosumab ; Alpharadin
 ==Introdução==
-O cancro da próstata constitui atualmente o cancro não cutâneo mais frequente nos indivíduos do sexo masculino no norte da América e na Europa<sup>[[#bib0295|1]]  ;  [[#bib0300|2]]</sup> . É também, no mundo ocidental, a segunda maior causa de morte por cancro nos homens depois do cancro do pulmão<sup>[[#bib0295|1]]  ;  [[#bib0300|2]]</sup> .
+O cancro da próstata é o tumor maligno mais frequente e a segunda causa de morte por cancro (antecedido apenas pela neoplasia maligna do pulmão) nos homens do mundo ocidental[[#bb0005|<sup>1</sup>]] . Estima-se que em Portugal a incidência desta patologia ascenda aos 4000 casos/ano, sendo atribuídas cerca de 1800 mortes a este tumor.
-A prostatectomia radical (PR) é uma das abordagens terapêuticas mais utilizada em doentes com cancro da próstata localizado[[#bib0305|<sup>3</sup>]] , contudo, quase 40% dos pacientes intervencionados apresentam recidiva bioquímica (RB)[[#bib0310|<sup>4</sup>]] . Este atual problema de saúde pública apresenta como fatores de risco não modificáveis bem estabelecidos a idade avançada, a raça negra e a história familiar<sup>[[#bib0315|5]]  ;  [[#bib0320|6]]</sup> .
-No intuito de estabelecer possíveis estratégias de prevenção primária ou secundárias têm sido estudados outros fatores de risco e prognóstico. A exposição a hormonas endógenas, a ingestão de gorduras, a obesidade, os hábitos tabágicos e alcoólicos, a exposição ocupacional e a atividade física são exemplos de fatores investigados, mas com resultados ainda inconclusivos[[#bib0325|<sup>7</sup>]] . Existe evidência da redução da incidência do cancro da próstata em indivíduos medicados com inibidores da 5‐α‐redutase, mas este efeito está associado a um discutível aumento da incidência dos tumores histologicamente mais agressivos[[#bib0330|<sup>8</sup>]] . Para além destes, nos últimos anos foram desenvolvidos vários estudos que avaliam os efeitos da administração de determinados fármacos, nomeadamente do ácido acetilsalicílico (AAS), metformina e estatinas, na supressão e proliferação das células tumorais.
-O AAS é um anti‐inflamatório não esteroide (AINE), comumente prescrito em indivíduos com idade avançada como prevenção primária ou secundária de doenças cardiovasculares[[#bib0335|<sup>9</sup>]] . A inibição da ciclocoxigenase‐2 (COX‐2) pelo AAS tem sido investigada como um mecanismo antitumoral. O seu efeito antiplaquetário em baixas doses parece impedir a invasão dos tecidos pelas células tumorais[[#bib0340|<sup>10</sup>]] , assim como a neovascularização e a formação de metástases[[#bib0345|<sup>11</sup>]] . O AAS mostrou ter efeitos protetores em relação ao cancro colorretal, outras neoplasias digestivas e cancro da mama[[#bib0350|<sup>12</sup>]] . Além disso, uma meta‐análise concluiu existir uma associação inversa entre o uso de AAS e a incidência de cancro prostático[[#bib0355|<sup>13</sup>]] . Além disso, já foi descrita uma redução da mortalidade do cancro da próstata com o uso de AAS em doentes com doença localizada[[#bib0360|<sup>14</sup>]] , mas existem resultados contraditórios[[#bib0365|<sup>15</sup>]] .
-A diabetes mellitus (DM) tipo II  é também uma doença comum e alguns estudos mostraram que está associada a cancro da próstata mais agressivo<sup>[[#bib0370|16]]  ;  [[#bib0375|17]]</sup> . A metformina é um antidiabético oral frequentemente usado, existindo evidência de uma ação direta sobre as células tumorais, através da inibição da migração tumoral, da promoção da apoptose e a ativação da via da proteína cinase ativada por adenosina monofosfato[[#bib0380|<sup>18</sup>]] . Está demonstrado que o uso de metformina tem efeitos benéficos na sobrevivência de vários tipos de cancro em doentes diabéticos e não diabéticos[[#bib0385|<sup>19</sup>]] . Acrescente‐se que um estudo com doentes com DM tipo II revelou que o uso de metformina estava significativamente associado a uma menor incidência de cancro da próstata[[#bib0390|<sup>20</sup>]] . Foi também reportada a associação do uso deste fármaco com uma diminuição do risco de RB, metastização e mortalidade por cancro da próstata<sup>[[#bib0395|21]]  ;  [[#bib0400|22]]</sup> . No entanto, outros estudos não suportam estes achados<sup>[[#bib0380|18]] ; [[#bib0405|23]] ; [[#bib0410|24]] ; [[#bib0415|25]]  ;  [[#bib0420|26]]</sup> .
-As estatinas são fármacos inibidores da coenzima A 3‐hidroxi‐3‐metil‐glutaril redutase, sendo amplamente utilizadas para melhorar o perfil lipídico e diminuir a incidência e mortalidade de doenças cardiovasculares[[#bib0425|<sup>27</sup>]] . Atualmente existe evidência de que as estatinas podem ter efeitos antitumorais em vários cancros, nomeadamente no da próstata, através da indução da apoptose e inibição do crescimento celular, angiogénese e invasão/metastização[[#bib0430|<sup>28</sup>]] . Neste contexto, foram reportadas associações entre a administração de estatinas e a redução da incidência do cancro da próstata e da probabilidade de desenvolver doença agressiva ou fatal<sup>[[#bib0430|28]] ; [[#bib0435|29]] ; [[#bib0440|30]] ; [[#bib0445|31]] ; [[#bib0450|32]] ; [[#bib0455|33]]  ;  [[#bib0460|34]]</sup> . Embora tenha sido reportado que a mortalidade específica por cancro da próstata é menor nos indivíduos medicados com estatinas, apresentando também estádios mais favoráveis[[#bib0435|<sup>29</sup>]] , outros estudos não suportam estes resultados<sup>[[#bib0465|35]] ; [[#bib0470|36]]  ;  [[#bib0475|37]]</sup> . Outro tema controverso é se o uso deste fármaco está associado a um risco menor de RB após a cirurgia, assim como a estádios menos avançados, já que existem estudos publicados com resultados contraditórios<sup>[[#bib0480|38]]  ;  [[#bib0485|39]]</sup> .
-Face aos resultados divergentes dos estudos anteriores e uma vez que os efeitos do uso destes fármacos sobre o cancro próstata ainda não são claros, este estudo pretende avaliar a possível associação do uso de AAS, metformina e estatinas com as características clínicas e patológicas das neoplasias da próstata dos indivíduos submetidos a PR. Além disso, pretende‐se ainda analisar a influência do uso destes fármacos sobre o risco de RB.
-==Métodos==
-Foram analisados de forma retrospetiva todos os doentes submetidos a PR no Hospital de Braga (HB) entre janeiro de 2010 e junho de 2014. Foi definido como critério de exclusão a ausência de registo informático sobre a medicação realizada.
-A recolha de dados foi realizada através do sistema informático do HB ''(Glintt''<sup>''®''</sup> ), procedendo à consulta dos processos clínicos eletrónicos dos utentes incluídos no estudo. Foi recolhida informação clínica pré‐operatória, nomeadamente idade dos pacientes aquando da PR, valor sérico do antigénio específico da próstata (PSA) pré‐operatório, realização de terapêutica crónica com AAS, metformina, estatinas, antecedentes pessoais de DM, dislipidemia e obesidade (através do índice de massa corporal calculado na consulta pré‐anestésica). O valor do PSA pré‐operatório em doentes medicados com inibidores da 5‐α‐redutase foi ajustado através da sua duplicação. Quanto ao uso dos fármacos referidos, não foi recolhida informação sobre doses ou duração do tratamento, já que estes dados eram muito escassos. Foi também consultado o resultado anátomo‐patológico da peça cirúrgica de PR, da qual se obteve o ''score de Gleason'' , estádio patológico (T), margens cirúrgicas e envolvimento de gânglios linfáticos. O acompanhamento dos doentes foi realizado com consultas trimestrais no primeiro ano e semestrais posteriormente. A avaliação analítica do PSA foi realizada em todas as consultas. A RB foi definida como 2 concentrações consecutivas de PSA igual ou superior a 0,2 ng/ml, tendo‐se registado o período de tempo (em meses) decorrido até à data da primeira medição.
-A associação entre o uso dos fármacos e as variáveis quantitativas (PSA e idade) foi avaliada através da aplicação do teste de ''t‐student'' . O teste qui‐quadrado (χ2) foi aplicado para a associação entre as variáveis qualitativas.
-Também foi realizada uma análise multivariada por regressão logística binária, ajustada às potenciais variáveis de confundimento: idade dos doentes, uso dos diferentes fármacos em estudo, DM, dislipidemia e PSA pré‐operatório.
-Através do método Kaplan‐Meier, foram obtidas curvas de sobrevivência para estimar a probabilidade de sobrevivência livre de RB nos doentes medicados com os fármacos em estudo versus não medicados, aplicando‐se o teste de Logrank para comparação entre os 2 grupos e a regressão de Cox.
-A base de dados e a análise estatística foram realizadas com recurso ao IBM Statistical Package for Social Science<sup>®</sup>  (IBM SPSS versão 22.0). Foi considerado como nível de significância estatística p < 0,05 e um intervalo de confiança (IC) de 95%.
-Este estudo foi aprovado pela Subcomissão de Ética para as Ciências da Vida e da Saúde da Universidade do Minho e pela Comissão de Ética do HB após apreciação do Protocolo de Investigação apresentado.
-==Resultados==
-Foram submetidos a PR 315 doentes, sendo que foram excluídos 4 por ausência de informação sobre a medicação no registo eletrónico. Assim, na amostra final foram incluídos 311 doentes, cujas características estão resumidas na [[#tbl0005|tabela 1]] . No total, 26 (8,4%) pacientes estavam medicados com AAS, 35 (11,3%) com metformina e 112 (36%) com estatinas. No global, 177 doentes não estavam a ser medicados com nenhum dos fármacos em estudo, 100 estavam a ser tratados com um dos medicamentos, 29 com 2 e apenas 5 doentes estavam medicados com os 3 fármacos. A idade média aquando da PR foi de 63,4 anos (DP = 6,4) e a média do PSA sérico foi de 8,6 ng/mL (DP = 5,9). Cerca de 53,4% apresentavam uma ''score''  de ''Gleason''  de 7 e 17,7% um ''score''  ≥ 8. Quanto ao estádio patológico, 18,5% apresentavam extensão extracapsular (T3a) e 9,1% invasão das vesículas seminais (T3b). Apenas 4,5% dos pacientes apresentavam invasão de gânglios linfáticos regionais. Após um seguimento médio de 19,8 meses (DP = 15,8), foi observado que 27 (8,7%) indivíduos apresentaram RB. Destes doentes, foi diagnosticado um caso de metastização à distância aos 36 meses de vigilância e 4 morreram.
-<span id='tbl0005'></span>
-{| class="wikitable" style="min-width: 60%;margin-left: auto; margin-right: auto;"
-|+
-Tabela 1.
-Características clínicas e patológicas dos doentes submetidos a prostatectomia radical
-|-
-!
-! n
-! %
-|-
-| ''Uso de AAS''
-| 26
-| 8,4
-|-
-| ''Uso de metformina''
-| 35
-| 11,3
-|-
-| ''Uso de estatinas''
-| 112
-| 36
-|-
-| ''Diabetes mellitus''
-| 49
-| 15,8
-|-
-| ''Dislipidemia''
-| 118
-| 37,9
-|-
-| ''IMC'' ≥ 25 e ≤ 30 ≥ 30
-|  53 21
-|  49,5 19,6
-|-
-| ''Score''  de ''Gleason'' ≤ 6 7 ≥ 8
-|  90 166 55
-|  28,9 53,4 17,7
-|-
-| ''Estádio patológico (pT)''''T2''''T3a''''T3b''
-|  233 57 28
-|  72,4 18,5 9,1
-|-
-| ''Invasão de gânglios linfáticos''
-| 14
-| 4,5
-|-
-| ''Margens cirúrgicas positivas''
-| 143
-| 46,1
-|-
-| ''Recidiva bioquímica''
-| 27
-| 8,7
-|}
-AAS: ácido acetilsalicílico; IMC: índice de massa corporal.
-A [[#tbl0010|tabela 2]]  sumariza as características clínicas e patológicas da amostra em estudo segregadas em 2 grupos para cada tipo de medicação (medicados versus não medicados). Relativamente à idade, observou‐se que os indivíduos medicados com os fármacos em estudo são cerca de 2 anos mais velhos comparativamente com os não medicados, embora esta diferença seja apenas estatisticamente significativa para as estatinas (p = 0,005). Os indivíduos medicados com AAS apresentaram um valor médio de PSA de 5,9 ng/mL, significativamente inferior comparativamente com os não medicados, que apresentaram um PSA médio de 8,9 ng/mL (p = 0,008). Quanto às características patológicas, nomeadamente o ''score''  de ''Gleason'' , a invasão de gânglios linfáticos regionais e as margens cirúrgicas, não se verificam diferenças estatisticamente significativas, com exceção da associação entre o uso de metformina e o estádio patológico mais avançado, nomeadamente pT3b, que correspondeu ao estádio apresentado em 20% dos pacientes medicados e em 7,7% dos não medicados (p = 0,042; resíduo ajustado padronizado = 2,1).
-<span id='tbl0010'></span>
-{| class="wikitable" style="min-width: 60%;margin-left: auto; margin-right: auto;"
-|+
-Tabela 2.
-Comparação entre as características clínicas e patológicas dos indivíduos sujeitos a prostatectomia radical de acordo com a terapêutica
-|-
-! Características
-! colspan="2" | AAS
-! colspan="2" | Metformina
-! colspan="2" | Estatinas
-|-
-|
-| Usa
-| Não usa
-| Usa
-| Não usa
-| Usa
-| Não usa
-|-
-| ''N.° de doentes (%)''
-| 26 (8,4)
-| 285 (91,6)
-| 35 (11,3)
-| 276 (88,7)
-| 112 (36)
-| 199 (64)
-|-
-| ''Idade média (DP)''
-| 65,3 (6)
-| 63,2 (6,5)
-| 65,3 (5,6)
-| 63,1 (6,5)
-| 64,7 (5,5)
-| 62,6 (6,8)
-|-
-| ''p''
-| 0,114
-|
-| 0,056
-|
-| 0,005
-|
-|-
-| ''PSA médio (DP) (ng/ml)''
-| 5,9 (2,3)
-| 8,9 (6,1)
-| 9,6 (10)
-| 8,5 (5,3)
-| 8 (4,5)
-| 9 (6,6)
-|-
-| ''p''
-| 0,008
-|
-| 0,911
-|
-| 0,198
-|
-|-
-| ''Score de Gleason n (%)'' ≤ 6 7 ≥ 8
-|  12 (46,2) 11 (42,3) 3 (11,5)
-|  78 (27,4) 155 (54,4) 52 (18,2)
-|  12 (34,3) 14 (40) 9 (25,7)
-|  78 (28,3) 152 (55,1) 46 (16,7)
-|  33 (29,5) 57 (50,9) 22 (19,6)
-|  57 (28,6) 109 (54,8) 33 (16,6)
-|-
-| ''p''
-| 0,125
-|
-| 0,207
-|
-| 0,741
-|
-|-
-| ''Estádio patológico n (%)'' T2 T3a T3b
-|  21 (80,8) 4 (15,4) 1 (3,8)
-|  202 (71,6) 53 (18,8) 27 (9,6)
-|  24 (68,6) 4 (11,4) 7 (20)
-|  199 (72,9) 53 (19,4) 21 (7,7)
-|  83 (74,8) 23 (20,7) 5 (4,5)
-|  140 (71,1) 34 (17,3) 23 (11,7)
-|-
-| ''P''
-| 0,701
-|
-| 0,048
-|
-| 0,100
-|
-|-
-| ''Invasão de gânglios linfáticos n (%)''
-| 2 (7,7)
-| 12 (4,2)
-| 2 (5,7)
-| 12 (4,3)
-| 7 (6,3)
-| 7 (3,5)
-|-
-| ''p''
-| 0,330
-|
-| 0,663
-|
-| 0,265
-|
-|-
-| ''Margens cirúrgicas positivas n (%)''
-|  15 (57,7)
-|  128 (45,1)
-|  14 (40)
-|  129 (46,9)
-|  43 (38,7)
-|  100 (50,3)
-|-
-| ''p''
-| 0,217
-|
-| 0,44
-|
-| 0,051
-|
-|}
-AAS: ácido acetilsalicílico; DP: desvio padrão; PSA: antigénio específico da próstata.
-Os resultados da regressão logística que avaliam a associação entre o uso dos fármacos em estudo e o estádio patológico estão representados na [[#tbl0015|tabela 3]] . Como se pode verificar, não foi encontrada associação independente entre uso dos fármacos e estádio patológico. Contudo, foi detetada uma associação significativa entre valores elevados de PSA pré‐operatório e o estádio patológico não limitado à próstata (T3) (OR = 1,12; IC 95%: 1,063‐1,18). Observou‐se também a associação independente entre o uso de AAS e margens cirúrgicas positivas (OR = 3,77; IC 95%: 1,45‐9,78).
-<span id='tbl0015'></span>
-{| class="wikitable" style="min-width: 60%;margin-left: auto; margin-right: auto;"
-|+
-Tabela 3.
-Resultados da análise de regressão logística multivariada entre o uso dos fármacos e estadio patológico T3<sup>*1</sup>  e margens cirúrgicas positivas<sup>*2</sup>
-|-
-!
-! OR
-! IC 95%
-! p
-|-
-| colspan="4" | ''Estádio patológico T3a‐T3b''
-|-
-|  Uso de AAS
-| 0,89
-| 0,30‐2,63
-| 0,828
-|-
-|  Uso de metformina
-| 0,78
-| 0,19‐3,26
-| 0,73
-|-
-|  Uso de estatinas
-| 1,59
-| 0,57‐4,45
-| 0,38
-|-
-| colspan="4" |
-|-
-| colspan="4" | ''Margens cirúrgicas positivas''
-|-
-|  Uso de AAS
-| 3,77
-| 1,45‐9,78
-| 0,006
-|-
-|  Uso de metformina
-| 1,01
-| 0,26‐3,97
-| 0,989
-|-
-|  Uso de estatinas
-| 1,07
-| 0,43‐2,72
-| 0,879
-|}
-AAS: ácido acetilsalicílico; OR: odds ratio; 95% IC: intervalo de confiança de 95%.
-<sup>*1</sup>  Ajustada para idade, uso de outros fármacos em estudo, DM, dislipidemia e PSA pré‐operatório.
-<sup>*2</sup>  Ajustada para idade, uso de outros fármacos em estudo, DM, dislipidemia, PSA pré‐operatório, estádio patológico e ''score''  de ''Gleason.''
-As [[#fig0005|Figura 1]] , [[#fig0010|Figura 2]]  ;  [[#fig0015|Figura 3]]  ilustram a sobrevida livre de RB nos doentes medicados com os fármacos em estudo versus não medicados. Globalmente, não foram detetadas diferenças significativas entre os grupos, embora seja aparente uma tendência para os utilizadores de metformina terem maior risco de RB. Quando estes dados foram analisados por regressão de Cox também não foram detetadas diferenças consoante o uso de fármacos em estudo ([[#tbl0020|tabela 4]] ).
-<span id='fig0005'></span>
-{| style="text-align: center; border: 1px solid #BBB; margin: 1em auto; max-width: 100%;"
-|-
-|
-[[Image:draft_Content_199790258-1-s2.0-S2341402215000257-gr1.jpg|center|371px|Curva de sobrevivência de Kaplan‐Meier de acordo com o uso de ácido ...]]
-|-
-| <span style="text-align: center; font-size: 75%;">
-Figura 1.
-Curva de sobrevivência de Kaplan‐Meier de acordo com o uso de ácido acetilsalicílico.
-</span>
-|}
-<span id='fig0010'></span>
-{| style="text-align: center; border: 1px solid #BBB; margin: 1em auto; max-width: 100%;"
-|-
-|
-[[Image:draft_Content_199790258-1-s2.0-S2341402215000257-gr2.jpg|center|363px|Curva de sobrevivência de Kaplan‐Meier de acordo com o uso de metformina.]]
-|-
-| <span style="text-align: center; font-size: 75%;">
-Figura 2.
-Curva de sobrevivência de Kaplan‐Meier de acordo com o uso de metformina.
-</span>
-|}
-<span id='fig0015'></span>
-{| style="text-align: center; border: 1px solid #BBB; margin: 1em auto; max-width: 100%;"
-|-
-|
-[[Image:draft_Content_199790258-1-s2.0-S2341402215000257-gr3.jpg|center|371px|Curva de sobrevivência de Kaplan‐Meier de acordo com o uso de estatinas p=0,469.]]
+Através da deteção precoce e do desenvolvimento de terapêuticas locais cada vez mais sistematizadas é possível curar muitos homens com esta doença[[#bb0010|<sup>2</sup>]] . Contudo, para aqueles diagnosticados com doença metastática ou que a desenvolvem posteriormente, as opções terapêuticas permanecem limitadas.
+Desde há vários anos até esta data que a terapia por privação de androgénios (ADT) tem sido aceite como o tratamento ''standard''  para o carcinoma da próstata metastatizado; no entanto, apesar de se observar uma resposta inicial favorável, esta é habitualmente de curta duração. As células malignas tornam-se resistentes à terapêutica hormonal (castração) após 12-18 meses do seu início [[#bb0015|<sup>3</sup>]] .
-|-
+Tradicionalmente, o tumor da próstata que desenvolvia resistência à terapia hormonal designava-se por hormonorefratário (CPHR) ou independente de androgénios. Mais recentemente, dada a descoberta que esta neoplasia tem a capacidade de responder a tratamentos hormonais de segunda linha (devido à sinalização contínua pelo receptor de androgénios) a designação carcinoma da próstata resistente à castração (CPRC) foi amplamente aceite pela comunidade científica.
-| <span style="text-align: center; font-size: 75%;">
-Figura 3.
+Até ao início da ultima década, o carcinoma da próstata metastático resistente à castração (CPMRC) era considerado refratário à quimioterapia e o tratamento resumia-se à paliação. Numa revisão de 26 ensaios (fase II) publicada entre 1987-1991, o tratamento com um único agente quimioterápico foi associado a baixas taxas de resposta clínica (8,7%)[[#bb0020|<sup>4</sup>]] . No final da década de 90, um estudo controlado e randomizado demonstrou que o uso de mitoxantrona com baixas doses de prednisona conferia melhoria significativa na qualidade de vida, em relação ao uso de prednisona ''per si''[[#bb0025|<sup>5</sup>]] . Pouco tempo depois, um segundo estudo que avaliou a resposta à utilização de hidrocortisona isolada ou associada à mitoxantrona, estabeleceu o benefício na qualidade de vida como objetivo clínico válido em ensaios clínicos[[#bb0030|<sup>6</sup>]] . Apesar de não se observarem resultados na sobrevida global, a utilização de mitoxantrona com baixas doses de prednisona tornou-se o padrão no tratamento destes doentes.
-Curva de sobrevivência de Kaplan‐Meier de acordo com o uso de estatinas p = 0,469.
+Cinco anos mais tarde, 2 grandes ensaios randomizados de fase III alteraram o paradigma da abordagem ao CP metastático. Os estudos SWOG 9916 (avaliação estramustina/docetaxel vs mitoxantrona/prednisona) e TAX 327 (investigação docetaxel/prednisona vs mitoxantrona/prednisona) demonstraram um benefício significativo de 2 meses na sobrevida global para os doentes tratados com docetaxel<sup>[[#bb0035|7.]]  ;  [[#bb0040|8.]]</sup> . A sobrevida global média associada ao uso de docetaxel de 3 em 3 semanas foi significativamente maior que aquela associada ao uso de mitoxantrona; estes resultados estabeleceram a utilização de docetaxel como norma terapêutica do carcinoma da próstata metastizado. A análise de ''endpoints''  secundários revelou ainda que os doentes que recebiam docetaxel apresentavam melhor controlo da dor e qualidade de vida superior, bem como níveis mais baixos de PSA, em relação aos tratados com mitoxantrona [[#bb0040|<sup>8</sup>]] .
-</span>
+Desde o estabelecimento do docetaxel como quimioterapia de primeira linha que se equacionam ensaios em 3 diferentes contextos - desenvolvimento de agentes para uso prévio ao docetaxel, fármacos para uso concomitante e opções terapêuticas de 2<sup>a</sup>  linha para aqueles que progridem apesar do docetaxel. Novos agentes com atividade promissora e perfis de toxicidade favoráveis têm sido desenvolvidos e clinicamente investigados nos campos da terapêutica hormonal, citotóxica, alvo e imune[[#bb0045|<sup>9</sup>]] .
-|}
-<span id='tbl0020'></span>
+Em 2010, a FDA aprovou a utilização de dois novos agentes para o tratamento do CPRC - Sipuleucel-T[[#bb0050|<sup>10</sup>]]  e cabazitaxel[[#bb0055|<sup>11</sup>]] . Em abril de 2011 foi aprovado o acetato de abiraterona e em 2012 a utilização da enzalutamida (MDV3100). Tendo como base estes novos desenvolvimentos, a  terapêutica do CP sofreu uma evolução significativa. As ''guidelines''  para o carcinoma da próstata da “National Comprehensive Cancer Network” contemplam o uso do Sipuleucel-T e do Cabazitaxel como recomendação nível 1 [[#bb0060|<sup>12</sup>]] .
-{| class="wikitable" style="min-width: 60%;margin-left: auto; margin-right: auto;"
+Estamos a assistir a uma mudança no paradigma do tratamento do CPRC, pelo que este artigo se compromete a discutir as correntes abordagens e futuras opções no tratamento de 2<sup>a</sup>  linha desta doença.
-|+
-Tabela 4.
+==Paradigma actual - Agentes recentemente aprovados==
-Resultados da análise multivariada de preditores da recidiva bioquímica após prostatectomia radical através da regressão de Cox*
+===Sipuleucel-T===
-|-
+O sipuleucel-T é uma vacina celular autóloga, desenhada de forma a estimular uma resposta imune contra o CPRC. É criada através da recolha de células mononucleares autólogas do sangue periférico, apresentadas ''ex vivo''  a antigénios recombinantes do tumor da próstata e posteriormente reintroduzidas no doente.
-!
+Dois estudos de fase III (D9901 e D99902A) demonstraram uma tendência no aumento da sobrevida com a utilização desta vacina; não obstante, nenhum dos estudos demonstrou melhoria no tempo de progressão da doença<sup>[[#bb0065|13.]]  ;  [[#bb0070|14.]]</sup> .
-! HR
-! IC 95%
-! p
-|-
-| Uso de AAS
+Na fase III do estudo IMPACT, a sobrevida global média observada com o sipuleucel-T foi 4,1 meses superior ao placebo (25,8 vs 21,7 meses), com uma redução de 22% do risco relativo de morte (p = 0,03)[[#bb0050|<sup>10</sup>]] . A amostra visava doentes “chemotherapy-naive”. Nos EUA o sipuleucel-T foi aprovado para o tratamento de homens com CPRC metastático assintomáticos ou minimamente sintomáticos, sem evidência de metastização visceral, um bom ''performance status''  (ECOG 0 ou 1) e esperança média de vida de pelo menos 6 meses.
-| 1,27
-| 0,32‐5,11
-| 0,738
-|-
-| Uso de metformina
+A sequência óptima de opções terapêuticas que permitam melhorar a sobrevida (sipuleucel-T seguido de quimioterapia ou quimioterapia seguida de sipuleucel-T) ainda não foi determinada. O elevado custo económico e a complexidade clínica associados ao uso desta vacina parecem limitar a sua utilização.
-| 2,50
-| 0,38‐16,27
-| 0,339
-|-
-| Uso de estatinas
+===Quimioterapia de 2<sup>a</sup>  linha - após docetaxel                        ===
-| 3,03
-| 0,57‐16,08
-| 0,194
-|-
-| ''Score''  de ''Gleason''  = 7
+Para os doentes com CPRC metastático o docetaxel é o tratamento padrão de primeira linha. Apesar do benefício na sobrevida já demonstrado, a progressão da doença é inevitável e requer medidas adicionais. O retratamento com docetaxel (docetaxel “rechallenge”) pode ser considerado em doentes que não mostraram evidência definitiva de progressão no tratamento prévio, no entanto os dados são limitados.
-| 1,43
-| 0,37‐5,49
-| 0,607
-|-
-| ''Score''  de ''Gleason''  ≥ 8
+Casuísticas europeias sugerem que até 80% dos doentes com doença resistente ao docetaxel recebem quimioterapia de 2<sup>a</sup>  linha[[#bb0075|<sup>15</sup>]] .
-| 5,20
-| 1,29‐20,96
-| 0,021
-|-
-| Estádio patológico pT3
+Foram propostos diversos esquemas de tratamento de 2<sup>a</sup>  linha, nomeadamente com mitoxantrona, estramustina e outros citotóxicos que, no entanto, devido à ausência de benefício na sobrevida global e ao aparecimento de novos fármacos viram o seu papel diminuído no tratamento do CPRC metastático.
-| 1,50
-| 0,60‐3,78
-| 0,386
-|-
-| Invasão de gânglios linfáticos
+===Cabazitaxel===
-| 3,72
-| 0,96‐14,44
-| 0,057
-|-
-| Margens cirúrgicas positivas
+O cabazitaxel é um taxano semissintético desenvolvido para ultrapassar a resistência ao docetaxel[[#bb0080|<sup>16</sup>]] . Estudos pré-clínicos mostraram que este agente tem uma atividade antitumoral igual ou superior ao docetaxel, inclusivamente em células resistentes ao último[[#bb0085|<sup>17</sup>]] . No estudo TROPIC, que comparou o cabazitaxel à mitoxantrona em doentes com CPRC em progressão após tratamento com docetaxel, o cabazitaxel foi associado a uma redução de 30% no risco de morte, prolongando a sobrevida de 12,7 para 15,1 meses (Hazard Ratio (HR) = 0,70, p < 0,0001)[[#bb0090|<sup>18</sup>]] . A sobrevida livre de doença de 2,8 versus 1,4 meses, a resposta tumoral (14,4% vs 4,4%, p = 0,0005), a resposta do PSA (39,2% vs 17,8%, p = 0,0002) foram outcomes secundários do estudo que favoreceram a utilização do cabazitaxel.
-| 2,15
-| 0,82‐5,64
-| 0,119
-|}
-AAS: ácido acetilsalicílico; HR: hazard ratio; 95% IC: intervalo de confiança de 95%.
+Até à data, e em comparação com a mitoxantrona, o cabazitaxel é o único agente citotóxico associado a vantagem significativa na sobrevida no tratamento de doentes com CPRC metastático que progrediram após terapêutica com docetaxel. Estão a decorrer diversos estudos no sentido de avaliar a eficácia e segurança do cabazitaxel como agente quimioterápico de 1<sup>a</sup>  linha[[#bb0095|<sup>19</sup>]] .
-*Ajustada para a idade, uso de outros fármacos em estudo, DM, dislipidemia, PSA pré‐operatório, ''score''  de ''Gleason'' , estádio patológico, invasão de gânglios linfáticos e margens cirúrgicas positivas.
+===Acetato de abiraterona===
-O único preditor independente de RB foi ter ''score''  de ''Gleason''  ≥ 8, (HR = 5,2; IC 95%: 1,29‐20,96). Observou‐se ainda uma associação relevante, mas marginalmente não significativa entre a invasão de gânglios linfáticos regionais e o risco de RB (HR = 3,72; IC 95%: 0,96‐14,44).
+A sinalização através do receptor de androgénios permanece crucial para tumores da próstata que progridem apesar da terapêutica com privação de androgénios. Após a castração médica ou cirúrgica, locais extragonadais como as suprarrenais mantém a produção persistente de baixos níveis de androgénios. Alguns tumores adquirem a capacidade de converter os esteroides adrenais em androgénios, contribuindo desta forma para a manutenção de níveis suficientes à ativação do receptor de androgénios. A inibição da produção persistente de androgénios e da sinalização mediada pelo seu receptor constituem estratégias terapêuticas de relevo na abordagem do CPRC metastático[[#bb0100|<sup>20</sup>]] .
-==Discussão==
+O acetato de abiraterona (AA) é um inibidor seletivo da biossíntese androgénica que bloqueia de forma potente o citocromo P450 c17 (CYP17) e, desta forma, inibe a conversão do colesterol em testosterona e dihidrotestosterona (DHT). Por inibir a via bioquímica do colesterol e para prevenir a insuficiência suprarrenal, o AA deve sempre ser administrado com prednisona. A eficácia da abiraterona foi amplamente demonstrada no estudo COU-AA-301, cuja amostra consistia numa população de 1200 indivíduos previamente tratados e que foram selecionados aleatoriamente em dois grupos - acetato de abiraterona e prednisona vs placebo e prednisona. No grupo que recebeu abiraterona verificou-se um benefício na sobrevida global de 14,8 meses vs 10,9 meses (HR = 0,65, p < 0,001), o que provou a sua eficácia na abordagem do doente pós docetaxel[[#bb0105|<sup>21</sup>]] .
-Neste estudo, os pacientes medicados com AAS apresentaram valores de PSA inferiores quando comparados com os não medicados. Verificou‐se que o uso de metformina está associado a maior probabilidade de doença avançada, nomeadamente o estádio patológico T3b. O ''score''  de ''Gleason''  ≥ 8 foi o único preditor independente do risco de RB. O uso de AAS foi associado, de forma independente, ao resultado de margens cirúrgicas positivas na análise patológica da peça cirúrgica.
+Os resultados promissores relativos a este fármaco traduzem-se não apenas na sua utilização em doentes previamente sujeitos a quimioterapia (indicação já estabelecida), como também em esquemas pré quimioterápicos. No ensaio COU-AA-302, 1088 homens assintomáticos ou minimamente sintomáticos não sujeitos a quimioterapia foram randomizados em dois grupos - abiraterona e prednisona vs placebo e prednisona. Neste estudo verificou-se uma diferença  estatisticamente significativa na sobrevida livre de progressão (PFS) entre os dois grupos: 8,3 meses para o grupo placebo vs 16,5 meses para o braço tratado com abiraterona (p < 0,001, HR = 0,53). De forma semelhante foram observados resultados favoráveis na sobrevida global e nos ''endpoints''  secundários (tempo até uso de opiáceos, progressão do PSA e qualidade de vida) [[#bb0110|<sup>22</sup>]] . Devido a estas conclusões relativas ao AA, o seu uso nos doentes “''quimio naive'' ” já foi aprovado pela FDA.
-Relativamente à associação entre o uso de AAS e valores inferiores de PSA sérico, os resultados são concordantes com estudos prévios<sup>[[#bib0360|14]] ; [[#bib0490|40]] ; [[#bib0495|41]] ; [[#bib0500|42]] ; [[#bib0505|43]]  ;  [[#bib0510|44]]</sup> . O mecanismo exato pelo qual isto acontece não é claro. Sabe‐se que a inibição da COX‐2 pelo AAS resulta na diminuição da síntese prostaglandinas e da resposta inflamatória, com consequente diminuição do infiltrado inflamatório no epitélio glandular, o que pode ser suficiente para explicar a redução das concentrações séricas de PSA. Especula‐se também que pode ser secundária à redução do fluxo sanguíneo para o tecido prostático, limitando a capacidade deste para secretar PSA para a circulação[[#bib0515|<sup>45</sup>]] . Os restantes resultados negativos relativos à AAS estão também de acordo com os estudos de Choe et al. e Flahavan et al. uma vez que estes não reportaram associação entre o uso do AAS e estádio patológico e o ''score''  de ''Gleason''<sup>[[#bib0360|14]]  ;  [[#bib0520|46]]</sup> . A associação independente detetada entre o uso deste fármaco e as margens cirúrgicas positivas não é clara, não tendo sido encontrada uma explicação plausível para este resultado.
+===Enzalutamida===
-Foi observado que uso de metformina estava significativamente associado ao estádio patológico. Este resultado não se encontra replicado na literatura médica, podendo ser justificado pelo facto dos doentes medicados com este fármaco apresentarem DM (apenas um doente medicado com metformina não era diabético), que está relacionada com casos de cancro prostático avançado<sup>[[#bib0525|47]] ; [[#bib0530|48]]  ;  [[#bib0535|49]]</sup> . Contrariamente aos nossos resultados, um estudo reportou que a metformina estava associada a estádios de cancro prostático menos avançados e a uma diminuição do risco de RB[[#bib0395|<sup>21</sup>]] . Outros estudos anteriores não revelaram qualquer associação com as características patológicas ou o risco de RB<sup>[[#bib0405|23]] ; [[#bib0415|25]] ; [[#bib0420|26]]  ;  [[#bib0540|50]]</sup> .
+Previamente conhecida como MDV3100, a enzalutamida é um novo antagonista do receptor de androgénios, que demonstrou, em estudos pré-clínicos, ser capaz de bloquear a ligação da testosterona ao receptor de androgénios, impedir o movimento deste receptor para o núcleo das células prostáticas neoplásicas e inibir a sua ligação ao ADN[[#bb0115|<sup>23</sup>]] . Num ensaio multicêntrico fase I/II foi descrita atividade antitumoral para qualquer dose administrada, inclusive reduções de 50% no PSA em 56% dos doentes[[#bb0120|<sup>24</sup>]] .
-Os nossos resultados sugerem que o uso de estatinas não tem efeito significativo sobre as características patológicas ou clínicas do cancro da próstata, nem sobre o risco de RB, o que está de acordo com estudos recentes sobre a associação com o estádio patológico<sup>[[#bib0545|51]]  ;  [[#bib0550|52]]</sup>  e com uma meta‐análise de 17 estudos[[#bib0555|<sup>53</sup>]]  que avaliou o risco de RB. Contrariamente, outros estudos detetaram uma associação inversa entre o seu uso e a probabilidade de desenvolver cancros prostáticos com estádios avançados<sup>[[#bib0560|54]]  ;  [[#bib0565|55]]</sup> , bem como uma diminuição dos valores de PSA pré‐operatório<sup>[[#bib0570|56]]  ;  [[#bib0575|57]]</sup> .
+Um ensaio de fase III (AFFIRM) foi concebido para comparar a eficácia e segurança da enzalutamida versus placebo em 1200 doentes com CPRC metastizado previamente sujeitos a quimioterapia com docetaxel. Este estudo foi interrompido precocemente, quando se verificou um benefício significativo na sobrevida global no braço enzalutamida: 18,4 versus 13,6 (placebo) (p < 0,001, HR = 0,63). O estudo PREVAIL está a avaliar a utilidade deste agente em doentes com CPRC metastático não sujeitos a quimioterapia[[#bb0125|<sup>25</sup>]] .
-O risco de RB foi associado ao ''score''  de ''Gleason''  ≥ 8, constituindo um preditor independente consistente de RB, o que foi concordante um estudo prévio[[#bib0580|<sup>58</sup>]] .
+===Denosumab===
-Este estudo tem limitações, nomeadamente por ser retrospetivo, limitando a investigação à informação recolhida por rotina o que impossibilitou a análise das doses e duração das terapêuticas em estudo. A amostra também é limitada, sendo que apenas 26 homens estavam medicados com AAS e 35 com metformina. Adicionalmente, a mediana do tempo de seguimento dos doentes foi de apenas 18 meses, tendo sido acompanhados no máximo por um período até 54 meses, o que é insuficiente para avaliar corretamente o efeito na RB e tornou impossível avaliar a associação com a metastização e mortalidade.
+A metastização óssea (que ocorre em cerca de 80% dos doentes com CPRC) constitui uma importante carga nos homens com neoplasia da próstata avançada, sendo causa de dor significativa. A osteoporose relacionada com o tratamento (a privação androgénica é fator de risco amplamente reconhecido para osteoporose) está também associada ao aumento do risco de fraturas e compressão medular. A utilização de bifosfonatos demonstrou benefício na melhoria da densidade óssea em homens submetidos a ADT, sendo o ácido zoledrónico o tratamento ''standard''  das complicações ósseas relacionadas com o carcinoma da próstata [[#bb0130|<sup>26</sup>]] .
-Em relação à associação dos fármacos em estudo com as características patológicas e PSA pré‐operatório, é importante considerar o potencial viés de diagnóstico que todos os estudos sobre este tópico apresentam, uma vez que os pacientes medicados com este tipo de fármacos apresentam um maior acompanhamento médico (por apresentarem mais comorbilidades e por causalidade reversa de estarem mais medicados), o que pode influenciar a fase em que a neoplasia é diagnosticada.
+O ligante do receptor ativador do fator nuclear k-B (RANKL) é um mediador chave na formação, ativação, função e vida dos osteoclastos. Fisiologicamente, os seus efeitos são contrabalançados pelo receptor da osteoprotegerina (OPG). O denosumab é um anticorpo monoclonal totalmente humano, que possui alta especificidade e afinidade pelo RANKL. Atua mimetizando os efeitos da OPG, ligando-se ao RANKL, diminuindo desta forma a formação e ação dos osteoclastos[[#bb0130|<sup>26</sup>]] .
-Contudo, este é o primeiro estudo que analisa em conjunto o uso de AAS, metformina e estatinas, tentando descortinar de forma integrada o potencial efeito protetor sobre a agressividade do cancro da próstata e risco de RB. Isto é vantajoso, dado que muitos doentes estão medicados com 2 ou 3 dos fármacos em conjunto, permitindo desta forma ajustar o efeito de cada uma das substâncias ao uso das outras. Além disso, a análise foi ainda ajustada para comorbilidades como a DM e dislipidemia, que também poderiam ter influência sobre a progressão do cancro prostático.
+A eficácia do denosumab na prevenção da perda óssea e fraturas induzidas pela terapêutica antiandrogénica no carcinoma da próstata não metastático[[#bb0135|<sup>27</sup>]] , bem como nos eventos ósseos em homens com doença metastizada[[#bb0140|<sup>28</sup>]] , foi investigada em dois estudos fase III, verificando-se em ambos os grupos aumento da densidade óssea, aumento do tempo médio para o primeiro evento ósseo e diminuição do risco de fraturas. As suas principais vantagens são: via de administração subcutânea e ausência de toxicidade renal.
-==Conclusões==
+===Alfaradina===
-O uso de AAS está associado a valores de PSA pré‐operatório significativamente mais baixos, e, de forma independente, a margens cirúrgicas positivas. Contudo, o mecanismo fisiopatológico subjacente não é claro. O uso de AAS, estatinas ou metformina não têm efeito significativo sobre as restantes características patológicas do cancro prostático ou sobre o risco de RB, com exceção da metformina no estádio patológico mais avançado, não sendo, contudo, claro se é por efeito causal ou confundimento pela DM.
+O cloreto de rádio-223 (<sup>223</sup> RACl<sub>2</sub> ) é um agente emissor de partículas α de alta energia (1° da sua classe) que tem como alvo as metástases ósseas. Um estudo randomizado, multinacional, duplamente cego, de fase III (ALSYMPCA) procedeu à comparação entre o <sup>223</sup> RACl<sub>2</sub>  e o placebo em 922 doentes com CPRC com metastização óssea[[#bb0145|<sup>29</sup>]] , tendo como objetivo primário a sobrevida global. O resultado favoreceu o braço <sup>223</sup> RACl<sub>2</sub>  (14 meses versus 11,2 meses), sendo os objectivos secundários também significativos. Tendo por base os resultados desta investigação, este agente tem sido alvo de estudo para aprovação pela FDA.
-==Responsabilidades éticas==
+==Outros agentes promissores==
-===Proteção de pessoas e animais===
+===Cabozantinib===
-Os autores declaram que para esta investigação não se realizaram experiências em seres humanos e/ou animais.
+O cabozantinib é um inibidor da tirosina cinase que demonstrou ser capaz de inibir factores de crescimento como o VEGFR2, MET, FLT3, AXL, KIT e RET, causando desta forma uma diminuição da angiogénese, da invasão celular, crescimento tumoral e metastização[[#bb0150|<sup>30</sup>]] . Demonstrou resultados clínicos positivos num ensaio clínico de fase II onde foram estudados 171 doentes com CPRC, no qual 72% da amostra revelou regressão das lesões de tecidos moles[[#bb0155|<sup>31</sup>]] .
-===Confidencialidade dos dados===
+==Conclusão==
-Os autores declaram ter seguido os protocolos do seu centro de trabalho acerca da publicação dos dados de pacientes.
+Com a introdução destes novos agentes farmacológicos, o tratamento do CPRC metastizado está a sofrer uma alteração importante. Perante a panóplia de novos agentes disponíveis para o tratamento do CPRC e, na ausência de dados suficientes para guiar a sequência farmacológica mais apropriada, há questões que permanecem por esclarecer. Para que doentes, em que altura e em que ordem devem estas novas armas ser utilizadas? A maioria das decisões terapêuticas tem por base premissas práticas, nomeadamente a preferência do doente, o estado funcional e a presença de comorbilidades, bem como fatores de ordem económica. Por exemplo: doentes com CP metastático “chemoterapy-naive” e com taxas de progressão lentas são considerados ideais para tratamento com sipuleucel-T. Tendo em conta a mesma linha de pensamento, o uso de cabazitaxel ou abiraterona/enzalutamida após QT com docetaxel pode ser influenciado pela duração do controlo obtido com tratamentos hormonais prévios, exposição prévia ao cetoconazol, entre outros. Em última instância, a maioria dos doentes acabará por ser exposta a múltiplos agentes, enquanto não estiverem disponíveis guidelines que estabeleçam a melhor abordagem terapêutica.
-===Direito à privacidade e consentimento escrito===
+==Conflito de interesses==
-Os autores declaram que não aparecem dados de pacientes neste artigo.
+Os autores declaram não haver conflito de interesses.
-==Bibliografia==
+== Bibliografia                        ==
-<ol style='list-style-type: none;margin-left: 0px;'><li><span id='bib0295'></span>
+<ol style='list-style-type: none;margin-left: 0px;'><li><span id='bb0005'></span>
-[[#bib0295|1]] Cancer Research UK. Prostate Cancer–Cancer Statistics Key Facts [Internet]. 2013 [citado 26 Mar 2014]. Disponível em: http://www.cancerresearchuk.</li>
+[[#bb0005|1.]] A. Jemal, R. Siegel, J. Xu, E. Ward; Cancer statistics, 2010; CA Cancer J Clin., 60 (2010), pp. 277–300</li>
-<li><span id='bib0300'></span>
+<li><span id='bb0010'></span>
-[[#bib0300|2]] American Cancer Society. Cancer Facts & Figures Prostate Cancer 2014. Atlanta: GA; 2014.</li>
+[[#bb0010|2.]] J.R. Walczak, M.A. Carducci; Prostate cancer: a practical approach to current management of recurrent disease; Mayo Clin Proc., 82 (2007), pp. 243–249</li>
-<li><span id='bib0305'></span>
+<li><span id='bb0015'></span>
-[[#bib0305|3]] A. Heidenreich, J. Bellmunt, M. Bolla, S. Joniau, M. Mason, V. Matveev,  ''et al.''; EAU guidelines on prostate cancer. Part 1: Screening, diagnosis, and treatment of clinically localised disease; Eur Urol., 59 (2011), pp. 61–71</li>
+[[#bb0015|3.]] K. Lassi, N.A. Dawson; Emerging therapies in castrate-resistant prostate câncer; Curr Opin Oncol., 21 (2009), pp. 260–265</li>
-<li><span id='bib0310'></span>
+<li><span id='bb0020'></span>
-[[#bib0310|4]] S.A. Boorjian, J.A. Eastham, M. Graefen, B. Guillonneau, R.J. Karnes, J.W. Moul,  ''et al.''; A critical analysis of the long‐term impact of radical prostatectomy on cancer control and function outcomes; Eur Urol., 61 (2012), pp. 664–675</li>
+[[#bb0020|4.]] A. Yagoda, D. Petrylak; Cytotoxic chemoterapy for advanced hormone-resistant prostate cancer; Cancer, 71 (Suppl) (1993), pp. 1098–1109</li>
-<li><span id='bib0315'></span>
+<li><span id='bb0025'></span>
-[[#bib0315|5]] O.W. Brawley; Prostate cancer epidemiology in the United States; World J Urol., 30 (2012), pp. 195–200</li>
+[[#bb0025|5.]] I.F. Tannock, D. Osoba, M.R. Stockler,  ''et al.''; Chemotherapy with mitoxantrone plus prednisone or predinose alone for symptomatic hormone-resistant prostate cancer: a Canadian randomized trial with palliative end points; J Clin Oncol., 14 (1996), pp. 1756–1764</li>
-<li><span id='bib0320'></span>
+<li><span id='bb0030'></span>
-[[#bib0320|6]] E.D. Crawford; Understanding the epidemiology, natural history, and key pathways involved in prostate cancer; Urology., 73 (2009), pp. S4–S10</li>
+[[#bb0030|6.]] Kantoff PW, Halabi S, Conaway M, et al. Hydrocortisone with or without mitoxantrone in men with hormone-refractory prostate cancer: results of the cancer and leukemia group B 9182 study. J Clin Oncol. 199;17:2506-13.</li>
-<li><span id='bib0325'></span>
+<li><span id='bb0035'></span>
-[[#bib0325|7]] A.W. Hsing; Hormones and prostate cancer whats next?; Epidemiol Rev., 23 (1) (2001), pp. 42–58</li>
+[[#bb0035|7.]] D.P. Petrylak, C.M. Tangen, M.H. Hussain,  ''et al.''; Docetaxel and estramustine compared with mitoxantrone and prednisone for advanced refractory prostate cancer; N Engl J Med., 351 (2004), pp. 1513–1520</li>
-<li><span id='bib0330'></span>
+<li><span id='bb0040'></span>
-[[#bib0330|8]] T.J. Wilt, R. Macdonald, K. Hagerty, P. Schellhammer, J. Tacklind, M.R. Somerfield,  ''et al.''; 5‐α‐Reductase inhibitors for prostate cancer chemoprevention: An updated Cochrane systematic review; BJU Int., 106 (10) (2010), pp. 1444–1451</li>
+[[#bb0040|8.]] I.F. Tannock, R. de Wit, W.R. Berry,  ''et al.''; Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer; N Engl J Med., 351 (2004), pp. 1502–1512</li>
-<li><span id='bib0335'></span>
+<li><span id='bb0045'></span>
-[[#bib0335|9]] Centre H and SCI. Prescriptions dispenser in ther community, Engaland 2003‐13. 2014.</li>
+[[#bb0045|9.]] G. Di Lorenzo, C. Buonerba, R. Autorino, S. De Placido, C.N. Sternberg; Castration-resistant prostate cancer: current and emerging treatment strategies; Drugs, 70 (2010), pp. 982–1000</li>
-<li><span id='bib0340'></span>
+<li><span id='bb0050'></span>
-[[#bib0340|10]] P.C. Elwood, A.M. Gallagher, G.G. Duthie, L.A. Mur, G. Morgan; Aspirin, salicylates, and cancer; Lancet., 373 (2009), pp. 1301–1309</li>
+[[#bb0050|10.]] P.W. Kantoff, C.S. Higano, N.D. Shore,  ''et al.''; Sipuleucel-T immunotherapy for castration-resistant prostate cancer; N Engl J Med., 363 (2010), pp. 411–422</li>
-<li><span id='bib0345'></span>
+<li><span id='bb0055'></span>
-[[#bib0345|11]] N.M. Bambace, C.E. Holmes; The platelet contribution to cancer progression; J Thromb Haemost., 9 (2011), pp. 237–249</li>
+[[#bb0055|11.]] J.S. De Bono, S. Oudard, M. Ozguroglu,  ''et al.''; Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration resistant prostate cancer progressinf after docetaxel treatment: a randomised open-label trial; Lancet, 376 (2010), pp. 1147–1154</li>
-<li><span id='bib0350'></span>
+<li><span id='bb0060'></span>
-[[#bib0350|12]] C. Bosetti, V. Rosato, S. Gallus, J. Cuzick, C. la Vecchia; Aspirin and cancer risk: A quantitative review to 2011; Ann Oncol., 23 (6) (2012), pp. 1403–1415</li>
+[[#bb0060|12.]]  National Comprehensive Cancer Network; NCCN guidelines prostate cancer version 3.2012;  (2012) April http://NCCN.org</li>
-<li><span id='bib0355'></span>
+<li><span id='bb0065'></span>
-[[#bib0355|13]] S. Jafari, M. Etminan, K. Afshar; Nonsteroidal anti‐inflammatory drugs and prostate cancer: A systematic review of the literature and meta‐analysis; Can Urol Assoc J., 3 (4) (2009), pp. 323–330</li>
+[[#bb0065|13.]] E.J. Small, P.F. Schellhammer, C.S. Higano,  ''et al.''; Placebo-controlled phase III trial of immunologic therapy with sipuleucel-T (APC8015) in patients with metastatic, asymptomatic hormone refractory prostate cancer; J Clin Oncol., 24 (2006), pp. 3089–3094</li>
-<li><span id='bib0360'></span>
+<li><span id='bb0070'></span>
-[[#bib0360|14]] K.S. Choe, J.E. Cowan, J.M. Chan, P.R. Carroll, A.V. D’Amico, S.L. Liauw; Aspirin use and the risk of prostate cancer mortality in men treated with prostatectomy or radiotherapy; J Clin Oncol., 30 (28) (2012), pp. 3540–3544</li>
+[[#bb0070|14.]] C.S. Higano, P.F. Schellhammer, E.J. Small,  ''et al.''; Integrated data from 2 randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trials of active celular immunotherapy with sipuleucel-T in advanced prostate cancer; Cancer, 115 (2009), pp. 3670–3679</li>
-<li><span id='bib0365'></span>
+<li><span id='bb0075'></span>
-[[#bib0365|15]] C.R. Cardwell, E.M. Flahavan, C.M. Hughes, H.G. Coleman, J.M. O'Sullivan, D.G. Powe,  ''et al.''; Low‐dose aspirin and survival in men with prostate cancer: A study using the UK Clinical Practice Research Datalink; Cancer Causes Control., 25 (1) (2014), pp. 33–43</li>
+[[#bb0075|15.]] G. Colloca, A. Venturino, F. Checcaglini; Second line chemotherapy in metastatic docetaxel-resistant prostate cancer: a review; mED oncol. (2011) 21February (Epub ahead of print)</li>
-<li><span id='bib0370'></span>
+<li><span id='bb0080'></span>
-[[#bib0370|16]] J.S. Kasper, Y. Liu, E. Giovannucci; Diabetes mellitus and risk of prostate cancer in the health professionals follow‐up study; Int J Cancer., 124 (2009), pp. 1398–1403</li>
+[[#bb0080|16.]] G. Attard, A. Greystoke, S. Kaye, J. De Bono; Update on tubulinbiding agentes; Pathol Biol (Paris), 54 (2006), pp. 72–84</li>
-<li><span id='bib0375'></span>
+<li><span id='bb0085'></span>
-[[#bib0375|17]] K.M. Waters, B.E. Henderson, D.O. Stram, P. Wan, L.N. Kolonel, C.A. Haiman; Association of diabetes with prostate cancer risk in the multiethnic cohort; Am J Epidemiol., 169 (2009), pp. 937–945</li>
+[[#bb0085|17.]] M.C. Bissery; Preclinical evaluation of new taxoids; Curr Pharm Des., 7 (2001), pp. 1251–1257</li>
-<li><span id='bib0380'></span>
+<li><span id='bb0090'></span>
-[[#bib0380|18]] A.J. Colquhoun, N.A. Venier, A.D. Vandersluis, R. Besla, L.M. Sugar, A. Kiss,  ''et al.''; Metformin enhances the antiproliferative and apoptotic effect of bicalutamide in prostate cancer; Prostate Cancer Prostatic Dis., 15 (2012), pp. 346–352</li>
+[[#bb0090|18.]] J.S. de Bono, S. Oudard, M. Ozguroglu,  ''et al.''; Prednisolne plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a randomised open-label trial; Lancet, 376 (2010), pp. 1147–1154</li>
-<li><span id='bib0385'></span>
+<li><span id='bb0095'></span>
-[[#bib0385|19]] H. Xu, M.C. Aldrich, Q. Chen, H. Liu, N.B. Peterson, Q. Dai,  ''et al.''; Validating drug repurposing signals using electronic health records: A case study of metformin associated with reduced cancer mortality; J Am Med Inform Assoc (2014), pp. 1–10</li>
+[[#bb0095|19.]]  NIH Clinical Trials Database; Cabazitaxel versus docetaxel both with prednisone in patients with metastatic castration resistant prostate cancer (FIRSTANA);  (2011) Study NCT01308567</li>
-<li><span id='bib0390'></span>
+<li><span id='bb0100'></span>
-[[#bib0390|20]] C.H. Tseng; Metformin significantly reduces incident prostate cancer risk in Taiwanese men with type 2 diabetes mellitus; Eur J Cancer., 886 (7) (2014)</li>
+[[#bb0100|20.]] A. Molina, A. Belldegrun; Novel therapeutic strategies for castration resistant prostate cancer: inhibition of persistant androgen production and androgen receptor mediated signaling; J Urol., 185 (2011), pp. 787–794</li>
-<li><span id='bib0395'></span>
+<li><span id='bb0105'></span>
-[[#bib0395|21]] D.E. Spratt, C. Zhang, Z.S. Zumsteg, X. Pei, Z. Zhang, M.J. Zelefsky; Metformin and prostate cancer: Reduced development of castration‐resistant disease and prostate cancer mortality; Eur Urol., 63 (2013), pp. 709–716</li>
+[[#bb0105|21.]] J.S. De Bono, C.J. Logothetis, A. Molina,  ''et al.''; Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer; N Engl J Med., 364 (2011), pp. 1995–2005</li>
-<li><span id='bib0400'></span>
+<li><span id='bb0110'></span>
-[[#bib0400|22]] X.X. He, S.M. Tu, M.H. Lee, S.C. Yeung; Thiazolidinediones and metformin associated with improved survival of diabetic prostate cancer patients; Ann Oncol., 22 (2011), pp. 2640–2645</li>
+[[#bb0110|22.]] C.J. Ryan, M.R. Smith, J.S. de Bono,  ''et al.''; Aboraterona in metastatic prostate cancer without previous chemotherapy; N Engl J Med., 368 (2013), pp. 138–148</li>
-<li><span id='bib0405'></span>
+<li><span id='bb0115'></span>
-[[#bib0405|23]] T. Patel, G. Hruby, K. Badani, C. Abate-Shen, J.M. McKiernan; Clinical outcomes after radical prostatectomy in diabetic patients treated with metformin; Urology., 76 (2010), pp. 1240–1244</li>
+[[#bb0115|23.]] C. Tran, S. Ouk, N.J. Clegg,  ''et al.''; Development of a second generation antiandrogen for treatment of advanced prostate cancer; Science, 324 (2009), pp. 787–790</li>
-<li><span id='bib0410'></span>
+<li><span id='bb0120'></span>
-[[#bib0410|24]] L. Bensimon, H. Yin, S. Suissa, M.N. Pollak, L. Azoulay; The use of metformin in patients with prostate cancer and the risk of death; Cancer Epidemiol Biomarkers Prev., 23 (10) (2014), pp. 1–8</li>
+[[#bb0120|24.]] H.I. Sher, T.M. Beer, C.S. Higano,  ''et al.''; Antitumor activity of MDV3100 in castration-resistant prostate cancer: a phase 1-2 study; Lancet, 375 (2010), pp. 1437–1446</li>
-<li><span id='bib0415'></span>
+<li><span id='bb0125'></span>
-[[#bib0415|25]] E.H. Allott, M.R. Abern, L. Gerber, C.J. Keto, W.J. Aronson, M.K. Terris,  ''et al.''; Metformin does not affect risk of biochemical recurrence following radical prostatectomy: Results from the SEARCH database; Prostate Cancer Prostatic Dis., 16 (2013), pp. 391–397</li>
+[[#bb0125|25.]] H.I. Scher, K. Fizazi, F. Saad,  ''et al.''; AFFIRM Investigators. Increased survival with enzalutamide in prostate cancer after chemotherapy; N Engl J Med., 367 (2012), pp. 1187–1197</li>
-<li><span id='bib0420'></span>
+<li><span id='bb0130'></span>
-[[#bib0420|26]] M. Rieken, L.A. Kluth, E. Xylinas, H. Fajkovic, A. Becker, P.I. Karakiewicz,  ''et al.''; Association of diabetes mellitus and metformin use with biochemical recurrence in patients treated with radical prostatectomy for prostate cancer; World J Urol., 32 (2014), pp. 999–1005</li>
+[[#bb0130|26.]] A.K. Morgans, M.R. Smith; RANKL - targeted therapies: the next frontier in the treatment of male osteoporosis; J Osteoporos, 2011 (2011), p. 941310 doi: 10.4061/2011/941310. Epub 2011 Oct 15</li>
-<li><span id='bib0425'></span>
+<li><span id='bb0135'></span>
-[[#bib0425|27]] D.A. Eisenberg; Cholesterol lowering in the management of coronary artery disease: The clinical implications of recent trials; Am J Med., 104 (1998), pp. 2S–5S</li>
+[[#bb0135|27.]] M.R. Smith, B. Egerdie, T.N. Hernandez,  ''et al.''; Denosumab in men receiving androgen-deprivation therapy for prostate cancer; N Engl J Med., 361 (2009), pp. 745–755</li>
-<li><span id='bib0430'></span>
+<li><span id='bb0140'></span>
-[[#bib0430|28]] G. Papadopoulos, D. Delakas, L. Nakopoulou, T. Kassimatis; Statins and prostate cancer: Molecular and clinical aspects; Eur J Cancer., 47 (2011), pp. 819–830</li>
+[[#bb0140|28.]] K. Fizazi, M. Carducci, M. Smith,  ''et al.''; Denosumab versus zoledronic acid for treatment of boné metástases in men with castration-resistant prostate câncer: a randomised, double-blind study; Lancet, 377 (2011), pp. 813–822</li>
-<li><span id='bib0435'></span>
+<li><span id='bb0145'></span>
-[[#bib0435|29]] M.S. Geybels, J.L. Wright, S.K. Holt, S. Kolb, Z. Feng, J.L. Stanford; Statin use in relation to prostate cancer outcomes in a population‐based patient cohort study; Prostate., 73 (2013), pp. 1214–1222</li>
+[[#bb0145|29.]]  NIH Clinical Trials; Safety and Efficacy Study of MDV3100 in Patients With Castration-Resistant Prostate Cancer Who Have Been Previously Treated With Docetaxel-based Chemotherapy (AFFIRM);  (2009) Study NCT00974311</li>
-<li><span id='bib0440'></span>
+<li><span id='bb0150'></span>
-[[#bib0440|30]] H. Moon, M.M. Hill, M.J. Roberts, R.A. Gardiner, A.J. Brown; Statins: Protectors or pretenders in prostate cancer?; Trends Endocrinol Metab., 25 (2014), pp. 188–196</li>
+[[#bb0150|30.]] F.M. Yakes, J. Chen, J. Tan,  ''et al.''; Cabozantinib (XL184), a novel MET and VEGFR2 inhibitor, simultaneously suppresses metastasis, angiogenesis, and tumour growth; Molecular Cancer Therapeutics, vol. 10 (2011), pp. 2298–2308</li>
-<li><span id='bib0445'></span>
+<li><span id='bb0155'></span>
-[[#bib0445|31]] T.J. Murtola, T.L. Tammela, L. Määttänen, H. Huhtala, E.A. Platz, M. Ala-Opas,  ''et al.''; Prostate cancer and PSA among statin users in the Finnish prostate cancer screening trial; Int J Cancer., 127 (2010), pp. 1650–1659</li>
+[[#bb0155|31.]] D.C. Smith, M.R. Smith, C. Sweeney,  ''et al.''; Cabozantinib in patients with advanced prostate cancer: results of a phase II randomized discontinuation trial; J Clin Oncol., 31 (2013), pp. 412–419</li>
-<li><span id='bib0450'></span>
-[[#bib0450|32]] R.H. Breau, R.J. Karnes, D.J. Jacobson, M.E. McGree, S.J. Jacobsen, A. Nehra,  ''et al.''; The association between statin use and the diagnosis of prostate cancer in a population based cohort; J Urol., 184 (2010), pp. 494–499</li>
-<li><span id='bib0455'></span>
-[[#bib0455|33]] A. Lustman, S. Nakar, A.D. Cohen, S. Vinker; Statin use and incident prostate cancer risk: Does the statin brand matter? A population‐based cohort study; Prostate Cancer Prostatic Dis., 17 (2014), pp. 6–9</li>
-<li><span id='bib0460'></span>
-[[#bib0460|34]] O. Yu, M. Eberg, S. Benayoun, A. Aprikian, G. Batist, S. Suissa,  ''et al.''; Use of statins and the risk of death in patients with prostate cancer; J Clin Oncol., 32 (2014), pp. 5–11</li>
-<li><span id='bib0465'></span>
-[[#bib0465|35]] D.M. Boudreau, O. Yu, D.S. Buist, D.L. Miglioretti; Statin use and prostate cancer risk in a large population‐based setting; Cancer Causes Control., 19 (2008), pp. 767–774</li>
-<li><span id='bib0470'></span>
-[[#bib0470|36]] T.J. Murtola, T.L. Tammela, J. Lahtela, A. Auvinen; Cholesterol‐lowering drugs and prostate cancer risk: A population‐based case‐control study; Cancer Epidemiol Biomarkers Prev., 16 (2007), pp. 2226–2232</li>
-<li><span id='bib0475'></span>
-[[#bib0475|37]] S.J. Freedland, R.J. Hamilton, L. Gerber, L.L. Banez, D.M. Moreira, G.L. Andriole,  ''et al.''; Statin use and risk of prostate cancer and high‐grade prostate cancer: Results from the REDUCE study; Prostate Cancer Prostatic Dis., 16 (3) (2013), pp. 254–259</li>
-<li><span id='bib0480'></span>
-[[#bib0480|38]] E. Scosyrev, S. Tobis, H. Donsky, G. Wu, J. Joseph, H. Rashid,  ''et al.''; Statin use and the risk of biochemical recurrence of prostate cancer after definitive local therapy: A meta‐analysis of eight cohort studies; BJU Int., 111 (2013), pp. E71–E77</li>
-<li><span id='bib0485'></span>
-[[#bib0485|39]] R.J. Hamilton, L.L. Banez, W.J. Aronson, M.K. Terris, E.A. Platz, C.J. Kane,  ''et al.''; Statin medication use and the risk of biochemical recurrence after radical prostatectomy: Results from the Shared Equal Access Regional Cancer Hospital (SEARCH) Database; Cancer., 116 (2010), pp. 3389–3398</li>
-<li><span id='bib0490'></span>
-[[#bib0490|40]] A.S. Murad, L. Down, G. Davey Smith, J.L. Donovan, J. Athene Lane, F.C. Hamdy,  ''et al.''; Associations of aspirin, nonsteroidal anti‐inflammatory drug and paracetamol use with PSA‐detected prostate cancer: Findings from a large, population‐based, case‐control study (the ProtecT study); Int J Cancer., 128 (6) (2011), pp. 1442–1448</li>
-<li><span id='bib0495'></span>
-[[#bib0495|41]] A.M. Algotar, P. Thompson, J. Ranger-Moore, M.S. Stratton, C.H. Hsu, F.R. Ahmann,  ''et al.''; Effect of aspirin, other NSAIDs, and statins on PSA and PSA velocity; Prostate., 70 (8) (2010), pp. 883–888</li>
-<li><span id='bib0500'></span>
-[[#bib0500|42]] E. Singer, G.S. Palapattu, E. van Wijngaarden; Prostate‐specific antigen levels in relation to consumption of nonsteroidal anti‐inflammatory drugs and acetaminophen: Results from the 2001‐2002 National Health and Nutrition Examination Survey; Cancer., 113 (8) (2008), pp. 2053–2057</li>
-<li><span id='bib0505'></span>
-[[#bib0505|43]] J.H. Fowke, S.S. Motley, J.A. Smith, M.S. Cookson, R. Concepcion, S.S. Chang,  ''et al.''; Association of nonsteroidal anti‐inflammatory drugs, prostate specific antigen and prostate volume; J Urol., 181 (5) (2009), pp. 2064–2070</li>
-<li><span id='bib0510'></span>
-[[#bib0510|44]] S.L. Chang, L.C. Harshman, J.C. Presti; Impact of common medications on serum total prostate‐specific antigen levels: Analysis of the National Health and Nutrition Examination Survey; J Clin Oncol., 28 (25) (2010), pp. 3951–3957</li>
-<li><span id='bib0515'></span>
-[[#bib0515|45]] U.H. Stenman, P. Finne, W.L.J. Zhang; Prostate‐specific antigen and other prostate; Urology., 4295 (56) (2000), pp. 893–898</li>
-<li><span id='bib0520'></span>
-[[#bib0520|46]] E.M. Flahavan, K. Bennett, L. Sharp, T.I. Barron; A cohort study investigating aspirin use and survival in men with prostate cancer; Ann Oncol., 25 (1) (2014), pp. 154–159</li>
-<li><span id='bib0525'></span>
-[[#bib0525|47]] T. Mitin, M-H. Chen, Y. Zhang, B.J. Moran, D.E. Dosoretz, M.J. Katin,  ''et al.''; Diabetes mellitus, race and the odds of high grade prostate cancer in men treated with radiation therapy; J Urol., 186 (6) (2011), pp. 2233–2237</li>
-<li><span id='bib0530'></span>
-[[#bib0530|48]] J. Kang, M-H. Chen, Y. Zhang, B.J. Moran, D.E. Dosoretz, M.J. Katin,  ''et al.''; Type of diabetes mellitus and the odds of Gleason score 8 to 10 prostate cancer; Int J Radiat Oncol Biol Phys., 82 (3) (2012), pp. 463–467</li>
-<li><span id='bib0535'></span>
-[[#bib0535|49]] F. Abdollah, A. Briganti, N. Suardi, A. Gallina, U. Capitanio, A. Salonia,  ''et al.''; Does diabetes mellitus increase the risk of high‐grade prostate cancer in patients undergoing radical prostatectomy[quest]; Prostate Cancer Prostatic Dis., 14 (1) (2011), pp. 74–78</li>
-<li><span id='bib0540'></span>
-[[#bib0540|50]] D. Kaushik, R.J. Karnes, M.S. Eisenberg, L.J. Rangel, R.E. Carlson, E.J. Bergstralh; Effect of metformin on prostate cancer outcomes after radical prostatectomy; Urol Oncol., 32 (43) (2014), pp. e1–e7</li>
-<li><span id='bib0545'></span>
-[[#bib0545|51]] M. Rieken, L. Kluth, E. Xylinas,  ''et al.''; Impact of statin use on biochemical recurrence in patients treated with radical prostatectomy; Prostate Cancer Prostatic Dis., 16 (4) (2013), pp. 367–371</li>
-<li><span id='bib0550'></span>
-[[#bib0550|52]] M.B. Ishak-Howard, L.A. Okoth, K.A. Cooney; Statin use and the risk of recurrence after radical prostatectomy in a cohort of men with inherited and/or early‐onset forms of prostate cancer; Urology., 83 (2014), pp. 1356–1361</li>
-<li><span id='bib0555'></span>
-[[#bib0555|53]] H.S. Park, J.D. Schoenfeld, R.B. Mailhot, M. Shive, R.I. Hartman, R. Ogembo,  ''et al.''; Statins and prostate cancer recurrence following radical prostatectomy or radiotherapy: A systematic review and meta‐analysis; Ann Oncol., 24 (6) (2013), pp. 1427–1434</li>
-<li><span id='bib0560'></span>
-[[#bib0560|54]] A.M. Mondul, M. Han, E.B. Humphreys, C.L. Meinhold, P.C. Walsh, E. Platz; Association of statin use with pathological tumor characteristics and prostate cancer recurrence after surgery; J Urol., 185 (4) (2011), pp. 1268–1273</li>
-<li><span id='bib0565'></span>
-[[#bib0565|55]] A.Y. Mass, I. Agalliu, J. Laze, H. Lepor; Preoperative statin therapy is not associated with biochemical recurrence after radical prostatectomy: Our experience and meta‐analysis; J Urol., 188 (3) (2012), pp. 786–791</li>
-<li><span id='bib0570'></span>
-[[#bib0570|56]] L.S. Krane, S.A. Kaul, H.J. Stricker, J.O. Peabody, M. Menon, P.K. Agarwal; Men presenting for radical prostatectomy on preoperative statin therapy have reduced serum prostate specific antigen; J Urol., 183 (1) (2010), pp. 118–124</li>
-<li><span id='bib0575'></span>
-[[#bib0575|57]] M. Alizadeh, M-P. Sylvestre, T. Zilli, T. Van Nguyen, J.P. Guay, J.P. Bahary,  ''et al.''; Effect of statins and anticoagulants on prostate cancer aggressiveness; Int J Radiat Oncol Biol Phys., 83 (4) (2012), pp. 1149–1153</li>
-<li><span id='bib0580'></span>
-[[#bib0580|58]] J.L. Wright, C. Salinas, D.W. Lin, S. Kolb, J. Koopmeiners, Z. Feng,  ''et al.''; Prostate cancer specific mortality and Gleason 7 disease differences in prostate cancer outcomes between cases with Gleason 4 + 3 and Gleason 3 + 4 tumors in a population based cohort; J Urol., 182 (6) (2009), pp. 2702–2707</li>
 </ol>

Latest revision as of 10:31, 11 April 2017

Resumo

Abstract

Palavras-Chave

Keywords

Introdução

Paradigma actual - Agentes recentemente aprovados

Sipuleucel-T

Quimioterapia de 2a linha - após docetaxel

Cabazitaxel

Acetato de abiraterona

Enzalutamida

Denosumab

Alfaradina

Outros agentes promissores

Cabozantinib

Conclusão

Conflito de interesses

Bibliografia

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Quimioterapia de 2^a linha - após docetaxel