Revision as of 16:52, 11 June 2022

ABSTRACT

Introduction: Artificial intelligence is a broad branch of computer science that enables the creation of analysis pathways that mimic human intelligence; it is a set of adaptive tools that can be used to predict outcomes from biological and clinical data. Artificial intelligence models have the potential to improve the efficiency of healthcare by integrating information including adverse drug events.

Objective: To apply artificial intelligence techniques to adverse event and medication use information reported for the Colombian population.

Methodology: Non-interventional research, with an analytical and retrospective component. The methods included data science mediated by artificial intelligence techniques. Study population: patients with national adverse event reporting between 2017 and 2019 available in the Colombia open data platform.

Results: Female sex had a representation of 59.65% of the adverse events reported. The largest number of patients presented an outcome or exit type "recovered resolved" in 40.4%. The most common route of administration was the oral route (27.85%). The artificial intelligence algorithm allowed predictions close to 90% regarding recovery from an adverse reaction.

Conclusion: The inclusion of artificial intelligence for the analysis of the variables: gender, adverse reaction recovery, route of administration, mechanism of the reaction, types of ADR and age of onset, allows the creation of a predictive tool that anticipates the presentation of possible outcomes related to the prescription of a drug.

Key words: Artificial Intelligence; Drug-Related Side Effects; Automatic Data Processing; Drugs Effects; Medication errors.

RESUMEN

Introducción: La inteligencia artificial es una amplia rama de las ciencias de la computación que permite crear rutas de análisis que imitan la inteligencia humana; se trata de un conjunto de herramientas adaptativas que pueden ser usadas para predecir resultados a partir de datos biológicos y clínicos. Los modelos de inteligencia artificial tienen el potencial de mejorar la eficiencia de la atención sanitaria al integrar información que incluye eventos adversos medicamentosos.

Objetivo: Aplicar técnicas de inteligencia artificial a información de eventos adversos y uso de medicamentos reportados para la población colombiana.

Metodología: Investigación no intervencional, con componente analítico y retrospectivo. Los métodos abarcaron ciencia de datos con mediación de técnicas de inteligencia artificial. Población de estudio: Pacientes con reporte nacional de eventos adversos entre 2017 y 2019 disponibles en la plataforma de datos abiertos Colombia.

Resultados: El sexo femenino tuvo una representación del 59.65% de los eventos adversos reportados. El mayor número de pacientes presentó un desenlace o salida tipo “recuperado resuelto” en un 40,4%. La vía de administración más común fue la vía oral (27,85%). El algoritmo de inteligencia artificial permitió predicciones cercanas al 90% respecto a la recuperación de una reacción adversa.

Conclusión: La inclusión de la inteligencia artificial para la analítica de las variables: género, recuperación de la reacción adversa, vía de administración, mecanismo de la reacción, tipos de RAM y edad de aparición, permite la creación de una herramienta predictiva que anticipa la presentación de los posibles desenlaces relacionados con la prescripción de un medicamento.

Palabras clave: Inteligencia Artificial; Reacciones Adversas Relacionados con Medicamentos; Procesamiento Automático de Datos; Efecto de los Fármacos; Errores de medicación.

INTRODUCCIÓN

La inteligencia artificial (AI) es una amplia rama de la informática que utiliza varias categorías de análisis para crear algoritmos que imitan la inteligencia humana, mediante el aprendizaje automático (1). Se trata de una herramienta computacional potente y flexible que puede ser usada para analizar y predecir resultados a partir de multiplicidad de datos, ámbito que abarca a los datos biológicos y clínicos. Los modelos de AI integrados al campo médico tienen el potencial de mejorar la eficiencia de la atención en salud, debido al aprovechamiento de datos que, incluyen por extensión, a los derivados de la atención farmacológica (2).

Los medicamentos son sustancias con propiedades biológicas susceptibles tanto de aplicación terapéutica como de generación de eventos adversos (3,4). Las intervenciones farmacológicas orientadas hacia la prevención primaria y secundaria son las más riesgosas respecto a un error en la prescripción y falta del tratamiento oportuno; esto indica la necesidad de contar con un listado de medicamentos en el marco de una prescripción segura y racional (5). Las reacciones adversas medicamentosas (RAM) son eventos que pueden afectar la salud de las personas que consumen fármacos con fines terapéuticos, diagnósticos o profilácticos.  Son reacciones involuntarias que ocurren tras la utilización de un medicamento con las dosis usuales de prescripción (6,7). Se ha evidenciado que los principales errores médicos asociados a RAM prevenibles han sido: falta de seguimiento analítico del tratamiento, la prescripción de medicamentos a dosis elevadas, la prescripción de un medicamento inapropiado o la falta de indicación de uno necesario y las interacciones medicamentosas (8). Las RAM son una causa de morbilidad y mortalidad significativas para los pacientes y una fuente de carga financiera para el sistema de salud (9). La elevada complejidad del análisis farmacoterapéutico y, de manera concomitante, el análisis de eventos adversos, se constituye como el escenario básico de incorporación de la AI (10). La experiencia aplicativa de la AI en campos de la medicina como la radiología, cardiología y oncología, lideran la incorporación de los avances computacionales generados en este innovador campo (11,12). En el ámbito de atención en salud surge un reto importante de análisis de información derivado de la disponibilidad cada vez más creciente de datos clínicos, farmacológicos y paraclínicos; área en donde los métodos disponibles bioestadísticos clásicos no son suficientes para su recolección, manejo y estudio (13,14). La implementación práctica de la AI puede mejorar la precisión analítica y, de manera concomitante, la prevención de errores en la toma de decisiones médicas, lo que puede favorecer de forma relevante a la comunidad en general (15); la AI permite incorporar analítica de alto nivel en pro de limitar la inadecuada prescripción e indicación farmacoterapéutica (16).

Las aplicaciones en farmacología de la AI presenta implicaciones incluso en el campo del desarrollo asistido de fármacos por metodología computacionales; 7 de cada 10 empresas farmacéuticas utilizan la AI para algún proceso en el desarrollo de moléculas terapéuticas (17,18). Durante la última década, el interés por la aplicación de la AI en el campo de la salud ha estado enfocado en analizar e interpretar la información biológica o genética, el descubrimiento acelerado de fármacos, la identificación de los moduladores selectivos de moléculas pequeñas o moléculas raras con la predicción de su comportamiento, la aplicación de los flujos de trabajo automatizados en las bases de datos para el análisis rápido de la gran cantidad de datos para el desarrollo de nuevas hipótesis, estrategias de tratamiento y la predicción de la progresión de la enfermedad (19).

Al comprender los beneficios que trae la AI en el campo de la salud, se espera un incremento en su utilización, pues, permitiría predecir el comportamiento de algunas enfermedades emergentes, y de esta manera, tomar medidas futuras con impacto en fenómenos de salud pública (20).

Este marco general junto a la disponibilidad de datos públicos de uso de fármacos y eventos adversos permitió el establecimiento del objetivo de la investigación: aplicar ciencia de datos con fundamento en AI a información de eventos adversos y uso de medicamentos reportados para la población colombiana.

METODOLOGÍA

Se llevó a cabo una investigación de diseño general no intervencional, con componente analítico y retrospectivo. Los procedimientos globales se generaron por la ruta de ciencia de datos junto con fundamento en técnicas de AI para la optimización de procesos de clasificación de datos.

Como población de estudio se incluyó el reporte nacional de pacientes con RAM entre 2017 y 2019; informe compilado por el Instituto de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos (INVIMA) y que se encontraba en formato de acceso público. La información indexada en el reporte se encontraba constituida por las variables: sexo, edad, fecha de reporte, dosis, fármaco, vía de administración, departamento que reporta, causalidad, seriedad del evento, tipo de RAM, clasificación del error, diagnóstico asociado a la prescripción y salida del evento. Se incluyeron todos los reportes para el periodo. Para el preprocesamiento de datos, se requirió de la exclusión de registros incompletos o con datos no congruentes para la variable correspondiente. La etapa de preprocesamiento concerniente a la limpieza de datos se logró con la plataforma en línea OPENREFINE (21).

La información de eventos adversos reportada para el periodo se obtuvo de la página de acceso público DATOS ABIERTOS COLOMBIA mediante el acceso https://www.datos.gov.co/browse?q=EVENTOS%20ADVERSOS%20ASOCIADOS%20A%20MEDICAMENTOS&sortBy=relevance. La información fue clasificada por atributos y las variables de interés fueron organizadas como independientes y dependiente. Como variable dependiente (a predecir) se utilizó al evento SALIDA (estado o nivel de recuperación de la RAM) con las siguientes categorías: Recuperado resuelto: el evento adverso culmina con la recuperación del paciente; recuperado resolviendo: el proceso de recuperación se encuentra activo; recuperado resuelto con secuela: el evento adverso culmina con la recuperación y la presentación de una secuela; no recuperado, no resuelto: el evento adverso persiste; fatal: el proceso presenta como desenlace el fallecimiento; y, desconocido: no hay información que permita clasificar la salida del evento.

Se incluyó dentro de la ruta analítica a los programas TABLEAU PUBLIC para la realización del análisis exploratorio visual de datos y la caracterización de los descriptivos generales (22). Los análisis preliminares univariados y bivariados fueron soportados en el programa licenciado SPSS (Statistical Package for the Social Sciences) versión 25.0 de la empresa IBM. Se consideró como significancia un α = 0,05. Para la analítica fundamentada en AI se utilizó la plataforma abierta en línea BigML (23) junto a la subrutina de aprendizaje supervisado – regresión logística. Para el entrenamiento del algoritmo automatizado se estableció una partición de datos en 70% entrenamiento y 30 % prueba.

El proceso de manejo de datos siguió las pautas, permisos y premisas bioéticas correspondientes. La base de datos accedida bajo los parámetros de acceso público no contenía información sensible asociada a los pacientes como nombre, identificación o direcciones particulares.

RESULTADOS

El preprocesamiento inicial de datos permitió incluir en el análisis 29399 eventos adversos asociados a fármacos. La mayoría de los casos de reporte de eventos correspondió al grupo de mujeres (59,6%). La exposición de mayor frecuencia se asoció a la vía oral (27,9%, n = 8189) seguido de la subcutánea (22,1%, n = 6497).

Los medicamentos reportados como generadores de reacciones adversas correspondieron a 762. Los 10 fármacos de mayor frecuencia de presentación de reacciones adversas se agruparon en: Adalimumab (n = 4209, 14,3%), Risperidona (n = 822, 2,8%), Palivizumab (n = 708, 2,4%), Dipirona (n = 513, 1,7%), Insulina glargina (n = 512, 1,7%), Golimumab (n = 409, 1,4%), Teriparatida (n = 398, 1,4%), Paricalcitol (n = 353, 1,2%), Enzalutamida (n = 351, 1,2%), Valsartán-Sacubitrilo (n = 345, 1,2%). Los trastornos generales y los inducidos a los sistemas piel y apéndices, gastrointestinal y sistema nervioso central ocuparon el 43,3% de los casos.

Los cinco departamentos con mayor proporción de reporte correspondieron a Cundinamarca (n = 13017, 44,32%), Antioquia (n = 6127, 20,8%), Valle del Cauca (n = 1936, 6,6%), Atlántico (n = 1621, 5,5%) y Santander (n = 837, 2,8%).

La seriedad del evento se distribuyó como RAM no seria en un 68,6%. Fue posible identificar o asignar la causalidad del evento en un 60,5% de los casos (n = 17770). La variable salida de la RAM (egreso del evento) se distribuyó en: recuperado-resuelto 40,4% (n = 11891) y recuperando/resolviendo 28,2% (n = 8294). La menor frecuencia en la variable fue ocupada con la categoría “recuperado/resuelto con secuelas" con un 0,4% (n = 117). La salida “fatal” ocupó el cuarto lugar (3,7%, n =1085).

El promedio de edad de los pacientes con RAM fue de 49,05 años (DE 21,66; moda 55 y mediana 52). La mediana de edad para el sexo femenino fue de 53 años respecto a 50 años para el sexo masculino (p = 0,000). El promedio de edad para los eventos adversos serios fue de 48,9 años; para los no serios de 49,1 años (p = 0,037). La descripción general de las variables categóricas y numéricas se presentan en las tablas 1 y 2.

Tabla 1. Descriptivos generales para las variables categóricas.

Tabla 2. Comparativo de la edad por sexo y tipo de evento adverso (EA).

Los pacientes que más presentaron como salida “recuperado/resuelto” fueron femeninos (n = 7318; 41,7%; p = 0,000). En la mayoría de los casos no se clasificó el mecanismo de la reacción (94,66%). La mayor concentración de RAM ocurrió entre los 49 y los 67 años (n =10,111; 34,4%). El gráfico 1 presenta el comportamiento de la edad de acuerdo con las variables sexo y seriedad del evento.

Gráfico 1. Histograma de frecuencias y pirámide de distribución de la edad por las variables sexo y seriedad del evento.

La aplicación del algoritmo analítico bajo la ruta de aprendizaje supervisado llevado a cabo en la plataforma abierta en línea BigML generó una adecuada clasificación para el estado de salida en un 84,5%. En el gráfico 2 se presenta el resultado de la predicción del algoritmo bajo los parámetros: femenino, 20 años, ruta de administración conjuntival y causalidad definitiva del evento (predicción recuperado resuelto = 91,54%). Para el mismo caso en donde el medicamento sea indicado por vía oral, se predice un estado final recuperado resuelto del 76,42% (gráfico 3).

Gráfico 2. Salida visual del algoritmo por aprendizaje supervisado con predicción del estado de salida “recuperado resuelto” (23).

Gráfico 3. Salida visual alterna del algoritmo por aprendizaje supervisado con predicción del estado de salida “recuperado resuelto”

DISCUSIÓN

En este estudio analítico se presentó el desempeño de una técnica general de AI, sus ventajas, posibles aplicaciones y principalmente, su capacidad para predecir la situación de recuperación ante una RAM. La AI con mediación de algoritmos de aprendizaje automático (machine learning) representa una clara oportunidad para mejorar la seguridad en el análisis de la prescripción de fármacos, ya que puede dilucidar con alto nivel de precisión, patrones no lineales de asociación de variables (24). Este tipo de escenarios con adición de datos químicos-moleculares de sustancias orgánicas terapéuticas ha permitido redefinir la anticipación frente a RAM de alta prevalencia (25–27).

Algunos estudios presentados en el campo de la inclusión de técnicas computacionales para el análisis de riesgos farmacológicos, se han fundamentado en elementos teóricos de la intervención, información que fue obtenida a partir de procesos de simulación (28); en este trabajo se realiza un algoritmo con entrenamiento de datos reales de la atención en el sistema de salud colombiano, con el cual se llega a valores predictivos cercanos al 90% respecto a la recuperación de la RAM. Otros estudios han planteado dirigir la predicción de la RAM hacia la patología en la cual se usaría el medicamento y no en el medicamento en sí mismo (29,30). Se destaca en los resultados el hallazgo del perfil de eventos atribuidos a fármacos biológicos como el adalimumad y golimumab, anticuerpos monoclonales que aparecen para el manejo de la artritis reumatoide y que suman reportes de más de 600.000 eventos adversos individuales (31,32).

A la fecha de realización de la investigación, no se encontraron trabajos en los que se haga referencia a la relación existente entre las distintas vías de administración y las RAM que se pueden presentar, no solo en frecuencia sino también en su tipo; de manera adicional, se menciona la seriedad del evento adverso en el proceso de análisis, elemento puede ser importante en el momento de analizar de manera multidimensional a las RAM; debido a esta situación, la presente investigación presenta las bases para futuros trabajos en el área frente al establecimiento de la prevalencia en Colombia de eventos adversos, todo esto a partir de la inclusión de técnicas de analítica de datos con mediación de la AI. Se destaca que el algoritmo utilizado presentó a la exposición de una sustancia por vía oral (exposición sistémica) como un evento de mayor grado de implicación en eventos adversos que al uso de un fármaco por vía tópica. Este análisis es congruente con el escenario de uso de medicamentos en el campo de atención, en donde la exposición sistémica vía enteral o parenteral, se encuentra claramente relacionada con la presentación de RAM.

Como limitaciones del estudio se destaca la calidad media y el bajo nivel de curación de la base de datos consultada. Esta situación llevó a descartar, bajo los criterios de selección de datos, una parte significativa del total de datos disponibles; estos hallazgos se han destacado en evaluaciones de importantes cohortes y revisiones sistemáticas (33,34). Por otro lado, la literatura que abarque de forma particular el tema es relativamente limitada, debido entre otros elementos, a que se trata de tema reciente respecto a su incorporación en la farmacovigilancia aplicada; de manera adicional, los datos empleados fueron recolectados por diversas entidades y con fines no investigativos, situación que impacta en la calidad e integridad de la información requerida.

La investigación abre el camino de posibilidades respecto al uso de los datos de atención farmacológica en el sistema de salud; marco que impacta de forma positiva en las decisiones médicas que se encuentran en la mayoría de los casos bajo un elevado nivel de complejidad susceptible de abordarse con AI y, que, de manera directa, pueden modificar la situación de salud, enfermedad y calidad de vida poblacional.

Conclusión

La inclusión de la inteligencia artificial para la analítica de las variables: sexo, recuperación de la reacción adversa, vía de administración, mecanismo de la reacción, tipos de RAM y edad de aparición del evento, permite la creación de una herramienta predictiva que anticipa la presentación de los posibles desenlaces relacionados con la prescripción de un medicamento.

Conflictos de interés: los autores no declaramos conflictos de interés asociados al desarrollo de la investigación.

Fuentes de financiación: el trabajo fue llevado a cabo gracias a la financiación de la Universidad de Manizales en el área de investigación formativa y líneas de investigación de la escuela de medicina 2022.

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