Latest revision as of 16:37, 23 December 2021

Formulación variacional de un modelo continuo en EDP's de la angiogénesis inducida por tumor

Ana Kristhel Esteban López${\displaystyle ^{1}}$, Justino Alavez-Ramírez${\displaystyle ^{1,*}}$

${\displaystyle ^{1}}$División Académica de Ciencias Básicas, UJAT

${\displaystyle ^{*}}$Autor por correspondencia: justino.alavez@ujat.mx

Resumen

En este trabajo retomamos el modelo matemático de Anderson y Chaplain (1998) formado por tres ecuaciones diferenciales, que describe la respuesta migratoria inicial de las células endoteliales al factor angiogénico tumoral (TAF) y a la fibronectina. Aplicamos el método variacional a los problemas de contorno mixto homogéneo y no homogéneo, que surgen del modelo antes citado, para demostrar la existencia, unicidad y dependencia continua respecto de los datos de la solución débil de dichos problemas.

Palabras clave: Células endoteliales, TAF, fibronectina, problema mixto homogéneo, formulación variacional.

1 Introducción

El cáncer no es una enfermedad nueva. Papiros egipcios que datan de aproximadamente el año ${\textstyle 1600}$ a. C. ya la describían [1]. Sin embargo, fue hasta la invención del microcospio en el siglo XIX que comenzó el estudio patológico moderno de cáncer [2]. El cáncer se ha vuelto un problema global de salud pública. Según estimaciones de la Organización Mundial de la Salud (OMS) en ${\textstyle 2015}$, el cáncer es la primera o la segunda causa de muerte antes de los ${\textstyle 70}$ años en ${\textstyle 91}$ de ${\textstyle 172}$ países, y ocupa el tercer o cuarto lugar en ${\textstyle 22}$ países adicionales [3]. Algunos factores de riesgo de cáncer se pueden vincular estrechamente con la herencia, los productos químicos, las radiaciones ionizantes, las infecciones o virus y los traumas. Los investigadores estudian cómo estos diferentes factores pueden interactuar de una manera multifactorial y secuencial para producir tumores malignos [2]. Los tumores pueden ser benignos o malignos. La células de los tumores malignos presentan dos características que la distinguen de las normales: se reproducen de manera descontrolada, y son capaces de invadir y colonizar tejidos y órganos distantes, en lugares donde normalmente no pueden crecer [4]. La combinación desafortunada de estas características es la que hace tan peligrosa y mortal a la mayoría de las formas del cáncer. Afortunadamente, existen muchos modelos matemáticos que permiten describir, bajo ciertas condiciones, la evolución de las células cancerígenas y el efecto que sobre ellas produce una terapia elegida con la intención de eliminar o, al menos, contener el crecimiento de un tumor [5].

La hipótesis de que el crecimiento tumoral depende de la angiogénesis fue introducida por primera vez en ${\textstyle 1971}$ [6]. El término angiogénesis significa literalmente formación de nuevos vasos sanguíneos a partir de una vasculatura existente. En donde las células endoteliales (CEs) migran y proliferan, organizándose hasta formar estructuras tubulares que eventualmente se unirán, para finalmente madurar en vasos sanguíneos estables [7]. Anderson y Chaplain (${\textstyle 1998}$) [8], presentaron un modelo matemático continuo que describe la formación de la red de brotes capilares en respuesta a estímulos químicos (factores angiogénicos tumorales, TAF) suministrados por un tumor sólido. El modelo también tiene en cuenta las interacciones esenciales entre las células endoteliales y la matriz extracelular mediante la inclusión de la macromolécula de la matriz fibronectina.

Todos los tejidos y órganos contienen una mezcla de células y componentes no celulares, que forman redes bien organizadas llamadas matrices extracelulares (MEC). Las MEC proporcionan no sólo estructuras físicas en las que se incrustan las células, sino que también regulan muchos procesos celulares, como el crecimiento, la migración, la diferenciación, la supervivencia, la homeostasis y la morfogénesis [9]. La MEC está conformada por una gran variedad de moléculas, las cuales interaccionan entre sí, generando una estructura tridimensional a la cual las células se adhieren ya sea por receptores específicos o ligandos. Las macromoléculas que constituyen la MEC incluyen, entre otras, a la familia de las colágenas, que son las responsables de la resistencia mecánica de los tejidos conjuntivos, la elastina que le confiere cualidades de flexibilidad y elasticidad, proteínas de adhesión como fibronectinas y lamininas y los proteoglicanos que son esenciales para la adhesividad [4]. Las fibronectinas constituyen una familia de glucoproteínas multifuncionales, que se pueden encontrar tanto en forma insoluble, formando parte de la MEC, como en forma soluble circulando en el plasma [4]. Las células pueden ensamblar fibronectina soluble derivado de fibronectina en plasma en fibras. Alternativamente, las células pueden producir su propia fibronectina que es secretada y formada en fibras [9]. La fibronectina desempeña un papel fisiológico importante no sólo en la formación de la matriz extracelular, sino además en la adhesión y migración celular, en la coagulación de la sangre y en la cicatrización de las heridas, entre otras [10].

En cuanto al contenido de este artículo, en la sección 3, retomamos el modelo continuo dado por Anderson y Chaplain (${\textstyle 1998}$) [8], el cual consiste en un sistema de ecuaciones diferenciales que describen la respuesta migratoria inicial de las células endoteliales al TAF y la fibronectina. En la sección 4, realizamos la discretización en el tiempo mediante el método de diferencias finitas, que nos permite transformar el problema continuo formado por tres ecuaciones diferenciales parciales en un problema discreto en el que en cada tiempo se debe resolver una sola ecuación diferencial parcial de segundo orden de tipo elíptico, a la cual le aplicamos el método variacional al problema de contorno mixto homogéneo, que surge del modelo, para demostrar la existencia, unicidad y dependencia continua respecto de los datos iniciales de su solución débil.

2 Modelo matemático

Partimos del modelo matemático de Anderson y Chaplain (1998) [8]. Este modelo describe cómo las células endoteliales que emergen de un vaso padre, responden y migran a través de la motilidad aleatoria, de la quimiotaxis a través de gradientes del factor angiogénico tumoral (TAF) liberado por el tumor, y de la haptotaxis a través de gradientes de fibronectina en la matriz extracelular. En este modelo, la densidad de las células endoteliales (en o cerca de una punta de brote capilar) por unidad de área se denota por ${\textstyle n}$, que está influenciada por la motilidad aleatoria, la quimiotaxis y la haptotaxis. La concentración de TAF y la concentración de fibronectina están representadas por ${\textstyle c}$ y ${\textstyle f}$, respectivamente. La quimiotaxis está en respuesta a los gradientes de TAF y la haptotaxis está en respuesta a los gradientes de fibronectina. El sistema de ecuaciones diferenciales parciales en el modelo está dado por

donde, como se dijo antes, ${\textstyle n}$ es la densidad de las células endoteliales, ${\textstyle c}$ es la concentración de TAF y ${\textstyle f}$ es la concentración de fibronetina. ${\textstyle D_{n}}$ es el coeficiente de motilidad aleatoria de la célula, ${\textstyle \chi _{0}}$ es el coeficiente quimiotáctico, ${\textstyle \rho _{0}}$ es el coeficiente haptotáctico, ${\textstyle k_{1}}$, ${\textstyle \lambda }$, ${\textstyle w}$ y ${\textstyle \mu }$ son constantes positivas.

Considerando una geometría bidimensional en la que las ecuaciones del modelo están definidas en el dominio espacial cuadrado de lado ${\textstyle L}$ (un cuadrado de tejido corneal), ${\textstyle [0,L]\times [0,L]}$, se reescala la distancia del vaso parental al tumor con ${\textstyle {\tilde {x}}=x/L}$ y ${\textstyle {\tilde {y}}=y/L}$, con lo cual el vaso parental permanece en ${\textstyle x=0}$ y el tumor en ${\textstyle x=1}$. Adimensionalizando el tiempo con ${\textstyle \tau =L^{2}/D_{c}}$, donde ${\textstyle D_{c}}$ es el coeficiente de difusión del TAF; la densidad inicial de células endoteliales con ${\textstyle n^{0}}$ y las concentraciones iniciales del TAF y fibronectina con ${\textstyle c^{0}}$ y ${\textstyle f^{0}}$, respectivamente. Haciendo el cambio de variables:

se obtiene el siguiente sistema adimensionalizado:

donde ${\textstyle D=D_{n}/D_{c}}$, ${\textstyle \chi =\chi _{0}c^{0}/D_{c}}$, ${\textstyle \alpha =c^{0}/k_{1}}$, ${\textstyle \rho =\rho _{0}f^{0}/D_{c}}$, ${\textstyle \beta =\omega L^{2}n^{0}/f^{0}D_{c}}$, ${\textstyle \gamma =\mu L^{2}n^{0}/D_{c}}$ y ${\textstyle \eta =\lambda L^{2}n^{0}/D_{c}}$. El modelo adimensionalizado (3) con condiciones iniciales, parámetros y condiciones de contorno apropiadas, es el que usan Anderson y Chaplain [8] para simular la migración (evolución) de las células endoteliales hacia la fuente de la señal tumoral. Es muy importante notar que solamente la primera ecuación del sistema (3), es la que contiene derivadas parciales espaciales, mientras que la segunda y tercera ecuación solo contienen la primera derivada en el tiempo. Así que al discretizar estas dos últimas ecuaciones con respecto al tiempo ${\textstyle t}$, darán lugar a ecuaciones algebraicas. Por otro lado, el dominio espacial del modelo adimensionalizado (3) es el conjunto ${\textstyle \Omega =\left\{(x,y)\in \mathbb {R} ^{2}:0<x<1,\;0<y<1\right\}}$ y ${\textstyle \Gamma =\partial \Omega =\cup _{m=1}^{4}\Gamma _{m}}$, donde ${\textstyle \Gamma _{1}=\{(x,y)\in \Gamma :0\leq x<1,\;y=0\}}$, ${\textstyle \Gamma _{2}=\{(x,y)\in \Gamma :x=1,\;0\leq y<1\}}$, ${\textstyle \Gamma _{3}=\{(x,y)\in \Gamma :0<x\leq 1,\;y=1\}}$ y ${\textstyle \Gamma _{4}=\{(x,y)\in \Gamma :x=0,\;0<y\leq 1\}}$.

3 Discretización en el tiempo y formulación variacional del modelo adimensionalizado

Discretizamos las derivadas parciales que aparecen en el lado izquierdo del sistema (3), usando un esquema progresivo para aproximar las derivadas parciales con respecto al tiempo ${\textstyle t}$. Para simplificar notaciones, escribiremos ${\textstyle n}$, ${\textstyle f}$ y ${\textstyle c}$ en lugar de ${\textstyle {\tilde {n}}}$, ${\textstyle {\tilde {f}}}$ y ${\textstyle {\tilde {c}}}$, respectivamente, teniendo siempre en cuenta las relaciones dadas en (2). Así tenemos por ejemplo, ${\textstyle {\frac {n(x,y,t+\Delta t)-n(x,y,t)}{\Delta t}}\cong {\frac {\partial n(x,y,t)}{\partial t}}}$, ${\textstyle \Delta t\neq 0}$. Consideramos un intervalo de tiempo ${\textstyle [0,T]}$, ${\textstyle N}$ entero positivo, ${\textstyle \Delta t=T/N}$ y puntos ${\textstyle t_{k}=k\Delta t}$, ${\textstyle k=0,1,\ldots ,N}$, [11,12]; y denotemos por ${\textstyle n^{k}=n(x,y,t_{k})}$, la primera ecuación del sistema (3) se discretiza en el tiempo como

para ${\textstyle k=1,2,\ldots ,N}$ y ${\textstyle n^{0}}$ dado. Similarmente, para la segunda y tercera ecuación de (3), de donde resulta el esquema discreto:

o bien si utilizamos un esquema de discretizacion en el tiempo hacia adelante, resulta el esquema:

para ${\textstyle k=1,2,\ldots ,N}$, y ${\textstyle n^{0}}$, ${\textstyle f^{0}}$, ${\textstyle c^{0}}$ dados, donde ${\textstyle F=n^{k-1}-\Delta t\nabla \cdot \left({\frac {\chi }{1+\alpha c^{k-1}}}n^{k-1}\nabla c^{k-1}\right)-\Delta t\nabla \cdot \left(\rho n^{k-1}\nabla f^{k-1}\right)}$.

Condiciones iniciales. El primer evento de angiogénesis inducida por tumor es la secreción de TAF por las células tumorales, que se difunde en la matriz extracelular y se establece un gradiente de concentración entre el tumor y el vaso progenitor. Anderson y Chaplain (1998) [8] consideran un campo de concentración inicial de TAF de la forma ${\textstyle c(x,y,0)=\exp(-(1-x)^{2}/\epsilon _{1})}$, ${\textstyle (x,y)\in \Omega }$, ${\textstyle \epsilon _{1}=0.45}$. Una vez que el TAF ha alcanzado el vaso sanguíneo principal, las células endoteliales dentro del vaso se forman en grupos que finalmente se convierten en brotes. Los autores antes citados suponen que inicialmente se forman tres grupos a lo largo del eje ${\textstyle y}$ (${\textstyle 0\leq y\leq 1}$) en ${\textstyle x\approx 0}$, con el tumor localizado en ${\textstyle (1,1/2)}$ y el vaso progenitor de las células endoteliales también en el eje ${\textstyle y}$ (${\textstyle 0\leq y\leq 1}$, ${\textstyle x=0}$). El grupo inicial de células endoteliales se genera con ${\textstyle n(x,y,0)=\exp(-x^{2}/\epsilon _{3})\operatorname {sen} ^{2}(7\pi y)}$ si ${\textstyle y\in [0.15,0.28]\cup [0.43,0.58]\cup [0.72,0.85]}$ y ${\textstyle n(x,y,0)=0}$ en otro caso; ${\textstyle \epsilon _{3}=0.001}$. Una vez que las células endoteliales han sido activadas por el TAF, degradan la lámina basal del vaso principal. Este daño inicial resulta en una mayor capacidad de permeabilidad del vaso que permite que la fibronectina plasmática de la sangre se escape del vaso parental y se difunda en el tejido corneal. Posteriormente, esta fibronectina plasmática se une a la matriz extracelular del tejido corneal, creando una alta concentración inicial de fibronectina en y alrededor del buque matriz. Los autores antes citados toman el perfil de concentración inicial de fibronectina como ${\textstyle f(x,y,0)=k\exp(-x^{2}/\epsilon _{2})}$, ${\textstyle (x,y)\in \Omega }$, ${\textstyle k=0.75}$ y ${\textstyle \epsilon _{2}=0.45}$.

Condiciones de contorno. Veamos ahora las condiciones de contorno que se deben satisfacer en la frontera ${\textstyle \Gamma }$ de ${\textstyle \Omega }$, para que se pueda plantear el problema de existencia, unicidad y dependencia continua de los datos del problema de la solución del sistema (3). Anderson y Chaplain (1998) [8] proponen una condición de no flujo en la frontera ${\textstyle \Gamma }$ de la forma ${\textstyle \zeta \cdot \left(-D_{n}\nabla n+n\left[\chi (c)\nabla c+\rho _{0}\nabla f\right]\right)=0}$, donde ${\textstyle \zeta }$ es el vector normal unitario exterior a la frontera ${\textstyle \Gamma }$. Orme y Chaplain (1997) [13], consideran condiciones de frontera mixta. Por ejemplo, una vez que el proceso de angiogénesis ha comenzado, es decir, la membrana basal del vaso parental se rompe para formar brotes, y como se concentra la atención exclusivamente en las células endoteliales que están cerca del brote, ya que éstas son las que emigran hacia el tumor, entonces se puede suponer que la densidad inicial de las células endoteliales es ${\textstyle n(0,y,t)=1}$ en ${\textstyle \Gamma _{4}}$ y condiciones de flujo cero en las demás fronteras, es decir, ${\textstyle {\frac {\partial n}{\partial x}}(1,y,t)=0}$ en ${\textstyle \Gamma _{2}}$, ${\textstyle {\frac {\partial n}{\partial y}}(x,0,t)=0}$ en ${\textstyle \Gamma _{1}}$ y ${\textstyle {\frac {\partial n}{\partial y}}(x,1,t)=0}$ en ${\textstyle \Gamma _{3}}$, ya que como lo indican Paweletz y Knierim (1989) [14], las células endoteliales no cruzan la membrana basal en ninguna otra parte. Por otro lado, ya que el TAF está siendo secretado por el tumor, su concentración permanece constante en ese punto y decae en cero en el vaso parental, por lo tanto, se consideran las condiciones de frontera: ${\textstyle c(1,y,t)=1}$ en ${\textstyle \Gamma _{2}}$, ${\textstyle c(0,y,t)=0}$ en ${\textstyle \Gamma _{4}}$, ${\textstyle {\frac {\partial c}{\partial y}}(x,0,t)=0}$ en ${\textstyle \Gamma _{1}}$ y ${\textstyle {\frac {\partial c}{\partial y}}(x,1,t)=0}$ en ${\textstyle \Gamma _{3}}$. Análogamente, para la concentración de fibronectina, ya que las células endoteliales liberan fibronectina, por lo que las condiciones de frontera para este caso serán: ${\textstyle f(0,y,t)=1}$ en ${\textstyle \Gamma _{4}}$, ${\textstyle {\frac {\partial f}{\partial x}}(1,y,t)=0}$ en ${\textstyle \Gamma _{2}}$, ${\textstyle {\frac {\partial f}{\partial y}}(x,0,t)=0}$ en ${\textstyle \Gamma _{1}}$ y ${\textstyle {\frac {\partial f}{\partial y}}(x,1,t)=0}$ en ${\textstyle \Gamma _{3}}$.

Si hacemos ${\textstyle r=\Delta tD>0}$ y ${\textstyle u=n^{k}}$, la ecuación (4) toma la forma ${\textstyle -r\nabla ^{2}u+u=F}$, que es una ecuación diferencial parcial de segundo orden de tipo elíptico.

3.1 Formulación variacional del problema mixto

Como observamos antes, Orme y Chaplain (1997) [13] sugieren estudiar un problema mixto. Para ello, dividimos la frontera ${\textstyle \Gamma }$ de ${\textstyle \Omega }$ en dos partes disjuntas, es decir, ${\textstyle \Gamma =\Gamma _{D}\cup \Gamma _{N}}$ con ${\textstyle \Gamma _{D}\cap \Gamma _{N}=\emptyset }$. El problema mixto lo formulamos como sigue:

Problema mixto no homogéneo. Sean ${\textstyle F:{\overline {\Omega }}\rightarrow \mathbb {R} }$, ${\textstyle g:{\overline {\Gamma }}_{D}\rightarrow \mathbb {R} }$ y ${\textstyle h:{\overline {\Gamma }}_{N}\rightarrow \mathbb {R} }$ continuas y ${\textstyle r>0}$, determinar ${\textstyle u\in C^{2}(\Omega )}$ y continua en ${\textstyle {\overline {\Omega }}}$ tal que

donde ${\textstyle \mathbf {n} }$ es el vector normal exterior unitario sobre la frontera ${\textstyle \Gamma _{N}}$.

Una forma de estudiar el problema mixto no homogéneo (5) es transformándolo en un problema equivalente que sea de tipo Dirichlet homogéneo sobre ${\textstyle \Gamma _{D}}$, mediante un cambio de variable apropiado [15,12]. Para ello, notemos que si ${\textstyle u\in H^{1}(\Omega )}$, el teorema de la traza A.1 garantiza que existe un mapeo ${\textstyle \gamma _{0}:H^{1}(\Omega )\rightarrow L^{2}(\Omega )}$ tal que ${\textstyle \gamma _{0}(u)=u\vert _{\Gamma _{D}}}$. Más explícitamente, el rango de ${\textstyle \gamma _{0}}$ es el espacio ${\textstyle H^{1/2}(\Gamma _{D})}$. Así, podemos suponer que ${\textstyle g\in H^{1/2}(\Gamma _{D})}$. Así que de nuevo por el teorema de la traza A.1, existe ${\textstyle {\widehat {g}}\in H^{1}(\Omega )}$ tal que ${\textstyle {\widehat {g}}\vert _{\Gamma _{D}}=\gamma _{0}\left({\widehat {g}}\right)=g}$. Proponemos el cambio de variable

Transformemos ahora la primera y tercera ecuación de (5) en términos de ${\textstyle w}$:

de donde

Y

de donde

Así, bajo el cambio de variable (6) y teniendo en cuenta (7) y (8), el problema mixto no homogéneo (5) es equivalente al problema:

Problema mixto homogéneo. Sean ${\textstyle {\widehat {F}}:{\overline {\Omega }}\rightarrow \mathbb {R} }$ y ${\textstyle {\widehat {h}}:{\overline {\Gamma }}_{N}\rightarrow \mathbb {R} }$ continuas y ${\textstyle r>0}$, determinar ${\textstyle w\in C^{2}(\Omega )}$ y continua en ${\textstyle {\overline {\Omega }}}$ tal que

Para realizar la formulación variacional del problema mixto homogéneo (9), las condiciones de frontera sugieren de manera natural buscar soluciones débiles en el espacio de Sobolev ${\textstyle V=H_{0,\Gamma _{D}}^{1}(\Omega )=\left\{v\in H^{1}(\Omega ):v=0\;\;{\hbox{sobre}}\;\;\Gamma _{D}\right\}}$. Puesto que se satisface la desigualdad de Poincaré (teorema A.3) en ${\textstyle V}$, ${\textstyle V}$ es un espacio de Hilbert con la norma

Multiplicando ambos lados de la primera ecuación de (9) por una función de prueba ${\textstyle v\in V}$ e integrando sobre ${\textstyle \Omega }$ tenemos:

Puesto que

Entonces, bajo el supuesto que ${\textstyle \Omega }$ satisface las hipótesis del teorema de Green A.2, se sigue que

de donde,

Similarmente,

Tomando ${\textstyle \mathbf {n} =(n_{1},n_{2})}$ que es el vector normal exterior unitario a la frontera ${\textstyle \Gamma _{N}}$ e integrando (11) sobre ${\textstyle \Omega }$, y teniendo en cuenta (12) y (13), obtenemos

de donde

Sustituyendo (14) en (10) y agrupando términos, resulta

Por lo tanto, la formulación variacional o débil del problema mixto homogéneo (9) se formula como sigue:

Problema variacional mixto homogéneo. Sean ${\textstyle {\widehat {F}}\in L^{2}(\Omega )}$, ${\textstyle {\widehat {h}}\in L^{2}(\Gamma _{N})}$ y ${\textstyle r>0}$, determinar ${\textstyle w\in V}$ tal que

La existencia, unicidad y dependencia continua de la solución con respecto a los datos y parámetros del problema variacional mixto homogéneo (15), lo damos en el siguiente teorema vía el teorema de Lax-Milgram B.1.

Teorema 1 (Existencia y unicidad): Sea ${\textstyle \Omega }$ un conjunto abierto y acotado de clase ${\textstyle C^{2}}$ en ${\textstyle \mathbb {R} ^{2}}$ con frontera ${\textstyle \Gamma =\Gamma _{D}\cup \Gamma _{N}}$, ${\textstyle \Gamma _{D}\cap \Gamma _{N}=\emptyset }$. Si ${\textstyle {\widehat {F}}\in L^{2}(\Omega )}$, ${\textstyle {\widehat {h}}\in L^{2}(\Gamma _{N})}$ y ${\textstyle r>0}$, entonces el problema variacional mixto homogéneo (15) tiene una única solución ${\textstyle w\in V}$. Además, existe una constante ${\textstyle C>0}$ tal que

Más aún, la funcional

alcanza su mínimo en ${\textstyle w}$.

Demostración. Con el propósito de aplicar el teorema de Lax-Milgram B.1, definimos: ${\textstyle B(w,v)=r\int _{\Omega }\nabla w\cdot \nabla v+\int _{\Omega }wv}$, ${\textstyle (w,v)\in V\times V}$ y ${\textstyle \langle {\mathcal {F}},v\rangle =r\int _{\Gamma _{N}}{\widehat {h}}v+\int _{\Omega }{\widehat {F}}v}$, ${\textstyle v\in V}$. El objetivo es determinar ${\textstyle w\in V}$ tal que ${\textstyle B(w,v)=\langle {\mathcal {F}},v\rangle }$, para todo ${\textstyle v\in V}$. En efecto. a) Es claro que ${\textstyle {\mathcal {F}}}$ es una funcional lineal en ${\textstyle V}$.

b) Veamos que ${\textstyle {\mathcal {F}}}$ es continua en ${\textstyle V}$. Aplicando primero la desigualdad de Schwarz para integrales (véase página 63 de [16]), luego el teorema de la traza A.1 y finalmente la desigualdad de Poincaré A.3, obtenemos:

de donde,

La desigualdad de Poincaré A.3, garantiza que la norma ${\textstyle \Vert v\Vert _{*}=\sum _{i=1}^{2}\Vert {\frac {\partial v}{\partial x_{i}}}\Vert _{L^{2}(\Omega )}}$ es equivalente a la norma ${\textstyle \Vert \cdot \Vert _{H^{1}(\Omega )}}$ en ${\textstyle V}$. Así, existe ${\textstyle \alpha {>0}}$ tal que ${\textstyle \Vert v\Vert _{*}\leq \alpha \Vert v\Vert _{H^{1}(\Omega )}}$ para todo ${\textstyle v\in V}$. Por otro lado, la misma desigualdad de Poincaré A.3, nos dice que las normas ${\textstyle \Vert \cdot \Vert _{V}}$ y ${\textstyle \Vert \cdot \Vert _{H^{1}(\Omega )}}$ son equivalentes, por lo que también existe ${\textstyle \beta {>0}}$ tal que ${\textstyle \Vert v\Vert _{H^{1}(\Omega )}\leq \beta \Vert v\Vert _{V}}$ para todo ${\textstyle v\in V}$. Concluimos de (18) que

donde ${\textstyle M=\beta C_{T}\Vert {\widehat {h}}\Vert _{L^{2}(\Gamma _{N})}+\beta \alpha C_{P}\Vert {\widehat {F}}\Vert _{L^{2}(\Omega )}>0}$, ${\textstyle C_{T}>0}$ es la constante de la traza y ${\textstyle C_{P}>0}$ es la constante de Poincaré. Por consiguiente, ${\textstyle {\mathcal {F}}}$ es continua en ${\textstyle V}$.

c) También es directo verificar que ${\textstyle B}$ es una forma bilineal y simétrica sobre ${\textstyle V\times V}$.

d) Veamos que ${\textstyle B}$ es continua. Notemos primero que

Trabajemos con la primera integral. Aplicamos la desigualdad de Schwarz para integrales (véase página 63 de [16]), luego la desigualdad de Schwarz para ${\textstyle n}$ pares de números reales o complejos (véase pág. 16 de [17]), tenemos:

de donde

Aplicando de nuevo la desigualdad de Schwarz para integrales y luego la desigualdad de Poincaré A.3, a la segunda integral de (20), resulta:

donde ${\textstyle \Vert \cdot \Vert _{*}}$, ${\textstyle C_{P}>0}$, ${\textstyle \alpha {>0}}$ y ${\textstyle \beta {>0}}$, son como en (19). Sustituyendo (22) y (21) en (20), se sigue que ${\textstyle \vert B(w,v)\vert \leq \left(r+\beta ^{2}\alpha ^{2}C_{P}^{2}\right)\Vert w\Vert _{V}\Vert v\Vert _{V}}$, para todo ${\textstyle (w,v)\in V\times V}$, lo que prueba que ${\textstyle B}$ es continua.

e) La forma bilineal ${\textstyle B}$ es coerciva ya que

Como se satisfacen todas la hipótesis del teorema de Lax-Milgram (teorema B.1), concluimos que el problema variacional mixto homogéneo (15), tiene una única solución ${\textstyle w\in V}$.

f) Notemos que la constante de coercividad es ${\textstyle r>0}$, por lo que se sigue también del teorema de Lax-Milgram B.1 y (19) que